灵活参数加速失效时间模型与治愈机制的创新拓展及应用研究

本综述系统介绍了灵活参数加速失效时间（AFT）模型的重大拓展，包括引入单调自然样条约束、时变加速因子（含治愈模型）以及混合与非混合治愈模型。文章通过rstpm2软件包实现这些功能，并证明AFT模型在存在治愈案例时仍保持稳健的协变量效应估计能力，优于Cox比例风险（PH）模型，为临床生存分析提供了更强大且直观的工具。

　　

1 引言

加速失效时间（AFT）模型为生存分析提供了比Cox比例风险模型更具吸引力的替代方案。AFT模型具有可折叠性，其关键效应指标——加速因子——在调整额外协变量时保持不变，且直接在生存时间尺度上提供直观解释。近年来，平滑参数AFT模型的发展暴露出一些应用问题，并提示出多个尚未实现的扩展需求。为此，本研究从多个方面对灵活参数AFT框架进行了改进：采用单调自然样条约束对数累积风险函数为其支撑集上的单调函数；允许时变加速因子，可能包含治愈机制并容纳多个时变效应；同时实现了混合与非混合治愈模型。所有这些扩展均已集成于公开的R包rstpm2中。模拟研究显示，在治愈比例估计方面表现不一，但就协变量效应估计而言，灵活AFT模型即使在高治愈案例存在时也展现出比Cox模型更强的稳健性——无论治愈是否在观测数据期内达到。本文还将部分AFT模型扩展应用于真实世界的生存数据。

AFT模型假定事件时间T与协变量X间满足关系T = T₀exp(Xβ)，其中T₀为基准事件时间。其等价的对数线性形式为log(T) = μ + σW，其中W为随机误差项。AFT模型家族涵盖对数正态、威布尔及广义伽马等分布，具有模型可折叠、可直接诠释时间尺度变化等优势。近年来限制性平均生存时间（RMST）估计备受关注，而AFT模型为直接建模T提供了更简洁的途径。

Cox和Oakes首次提出了时变AFT模型，将基准生存函数定义为S₀(∫₀^t exp[β^TX(u)]du)，从而引入时变协变量效应。近期研究提出了数值高效的方法，通过对数累积风险函数采用自然样条建模，但该方法被批评无法保证累积风险在整个支撑集上单调递增。本文提出采用单调自然样条予以改进。

实际应用中，常存在部分个体永不发生事件的“治愈”现象。治愈模型通过区分“已治愈”和“未治愈”亚群，增加了估计的复杂性。近期有研究认为AFT模型可能比比例风险模型更适合处理治愈数据。本文旨在引入灵活参数AFT模型的多种扩展，包括Cox-Oakes时变模型、单调自然样条以及混合与非混合治愈模型，并通过模拟评估其在存在治愈情况下的性能，最后将AFT模型应用于合成数据集中。

2 方法

2.1 时变效应的参数化

时变AFT模型由Cox和Oakes定义，其生存函数、累积风险函数和风险函数分别表示为：

S(t|X(u),0≤u≤t) = S₀(∫₀^t exp[β^TX(u)]du)

Λ(t|X(u),0≤u≤t) = Λ₀(∫₀^t exp[β^TX(u)]du)

h(t|X(u),0≤u≤t) = h₀(∫₀^t exp[β^TX(u)]du) exp[β^TX(t)]

其中Λ₀为基准累积风险函数。本文通过高斯-勒让德积分计算变换时间，并采用自然三次样条对线性预测子建模，从而允许时变加速因子表示为exp(β(t))。

2.2 基准函数的参数化

基准函数通过对数累积风险的线性模型进行参数化，即logΛ₀(t) = β₀ + ∑β_jB_j(log t)，其中B_j为样条基函数。

2.3 时变协变量与左截断

时变AFT模型要求从时间原点至观测时间的完整协变量历史，左截断数据中该历史通常未知，需对左截断前历史进行强假设方可进行估计。

2.4 对数似然

基于右删失、精确观测和区间删失数据的似然函数被统一表达，其梯度可通过对数风险和累积风险表示。

2.5 单调自然样条与非混合治愈函数

为保证样条估计的累积风险单调，本文采用B样条并施加单调约束。通过QR分解或代数方法求解零空间投影，自然样条可扩展至非混合治愈模型——要求在右边界结点处斜率为零。

2.6 混合治愈模型

混合治愈模型将总体生存函数表示为：

S(t) = π + (1-π)S_u(t)

其中π为治愈比例，S_u为未治愈者的生存函数。AFT模型用于描述S_u，治愈比例π通过logistic模型建模。

3 实现

采用BFGS算法进行优化，使用解析梯度，并通过二次惩罚确保样条和累积时变效应单调递增。模型支持右删失、左截断及多种预测类型，具体实现见于CRAN上的rstpm2包。

4 模拟研究

4.1 设计

模拟研究旨在评估新提出的灵活AFT模型扩展在多种条件下的性能，并与Cox比例风险模型比较。数据生成过程包含四种基准风险类型（三种混合威布尔和一种标准威布尔），治愈比例取0、0.1、0.5和0.9，生成了16种主 scenario。此外还考察了时变加速因子情形（治愈比例0.9）。每个 scenario 生成1000个数据集，样本量10000。

评估指标包括估计偏差、覆盖率、AIC、BIC及收敛率，并计算平均积分平方误差（MISE）比较估计与真实累积风险函数。

4.2 结果

4.2.1 协变量效应估计

AFT模型整体收敛率为83.7%，其中非治愈AFT模型收敛率最高（99.2%），混合治愈模型最低（63%）。在多数 scenario 中，所有AFT模型（无论是否调整治愈）在至少3个自由度下都能较好估计协变量效应，相对偏差控制在18%以内。

AFT模型即使在高治愈比例下未显式建模治愈，仍能可靠估计协变量效应。非治愈AFT模型仅2个自由度时即优于Cox模型，增加自由度可进一步改善拟合。时变 scenario 中，加速因子估计偏差接近0至24%，Cox-Oakes积分模型优于累积尺度模型。

4.2.2 治愈比例估计

混合治愈模型估计治愈比例表现不稳定，非混合治愈模型对高治愈比例（0.5和0.9）估计良好，但对低治愈比例（0.1和0）效果较差。时变 scenario 中，Cox-Oakes积分模型通常更准确估计治愈比例。

4.3 结果评述

灵活AFT模型在足够自由度下，即使未调整治愈，也能很好处理治愈数据，因其样条参数可控制对数累积风险渐近行为，从而准确预测远期生存。混合治愈模型优化面临局部最优难题，不同初始值可能收敛到不同治愈比例，但所得生存估计仍接近真实过程，具实用价值。

5 应用：结肠癌数据集及时变效应

本文使用一个包含15564例患者的合成结肠癌登记数据，演示AFT模型的应用。AFT模型调整性别后预测生存与Kaplan-Meier估计高度一致。进一步调整年龄并引入性别的时变效应后，发现男性可能具有时变加速因子。比较远处转移与非远处转移患者，AFT模型揭示转移组加速因子在随访第一年急剧上升。

调整治愈比例后，混合治愈模型显示远处转移组治愈比例为6.4%，非转移组为41.1%，与既往研究一致。

6 讨论

本文改进并扩展了灵活AFT模型家族，引入单调自然样条、时变加速因子及治愈模型，增强了模型处理真实世界数据的能力。模拟表明，AFT模型即使存在治愈个案，估计协变量效应仍稳健，优于Cox模型。

治愈AFT模型估计治愈比例表现不一，但估计协变量效应良好。样条参数在估计中起关键作用，其优化复杂性可能导致局部最优，但模型仍可提供有用生存估计。

灵活AFT模型最 promising 之处在于其估计协变量效应的稳健性，无论治愈是否存在或是否在观测期内达到。这使AFT模型成为分析生存数据的强大工具。

未来可探索AFT模型在随机效应、惩罚样条、相对生存、竞争风险及多状态模型中的应用，并评估其预测性能。