Etripamil鼻喷雾剂用于复发性阵发性室上性心动过速转复：NODE-303开放标签研究的现实世界结果

本刊推荐：这项重要的开放标签研究（NODE-303）评估了患者自行鼻腔给药的新型钙通道阻滞剂（CCB）Etripamil，用于在家终止阵发性室上性心动过速（PSVT）发作的疗效与安全性。研究结果表明，无需医疗监护下的测试剂量，Etripamil单次或重复给药（70 mg） across multiple episodes 均表现出良好耐受性，24小时内不良事件（TEAE）多为轻度至中度的局部反应。其主要疗效终点显示，首次PSVT发作后60分钟内转复窦性心律（SR）的成功率达70.5%，中位转复时间为18.3分钟，为PSVT患者提供了一种安全有效的家庭自我管理新策略。

　　

引言

阵发性室上性心动过速（PSVT）是一种常见的心律失常，会给患者带来显著症状，并对身体健康、社会功能及心理健康相关的生活质量产生负面影响。此外，PSVT还与大量的医疗资源使用相关，包括急诊就诊。在美国，有症状的PSVT患病率约为每10万人中333例，且在女性患者中比率更高。迷走神经刺激法并非总能成功终止PSVT，尽管技术有所改进，但其有效性仍然较低。当迷走神经刺激无效时，持续的PSVT发作需要静脉注射（IV）药物如腺苷、β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂（CCB）来恢复窦性心律（SR）。虽然有效，但这些疗法必须由医务人员实施。口服CCBs、β受体阻滞剂和其他抗心律失常药物可以作为“口袋药丸”方法使用，但起效延迟、成功率低，并且可能与严重不良反应相关。长期使用口服药物预防PSVT的效果不一致，且可能伴随不良反应。

Etripamil是一种非二氢吡啶类、L型钙通道阻滞剂，正在开发用于治疗房室结（AV）依赖性PSVT和快速心室率房颤（AF-RVR）。其鼻喷雾剂达峰时间短（≤7分钟），终末半衰期约2.5小时。NODE-301 Part 1是一项随机、双盲研究，评估了患者在医院外自行使用70 mg剂量Etripamil鼻喷雾剂治疗有症状的PSVT。分析显示，与安慰剂相比，Etripamil治疗组PSVT转复为SR的比率显著更高（30分钟内分别为54% vs. 35%）。RAPID研究（NODE-301 Part 2）评估了症状提示的重复剂量70 mg方案，并证明了Etripamil相较于安慰剂的优越疗效（64% vs. 31%；HR 2.62；95% CI: 1.66–4.15；p < 0.0001），中位转复时间分别为17.2分钟和53.5分钟。Etripamil在NODE-301研究中安全且耐受性良好；大多数不良事件（AEs）局限于给药部位，为轻度或中度，且是短暂的，无需干预即可自行消退。NODE-301研究的患者必须在随机分组前通过窦性心律下的医疗监护测试剂量。在NODE-301 Part 1中，2.3%的患者未进行随机分组，在RAPID中，这一比例为1.3%。

NODE-303研究是一项开放标签的3期安全性研究，旨在评估Etripamil在医院外环境下自行给药治疗最多4次AV结依赖性PSVT发作的安全性和有效性，且不要求事先进行测试剂量。次要目标是评估Etripamil用于多次PSVT发作的安全性和有效性，以及该药物对此心律失常负担的影响，例如患者寻求紧急护理。

方法

NODE-303（NCT04072835）是一项事件驱动、多中心、开放标签、单臂的3期研究，在美国、加拿大、阿根廷、巴西和哥伦比亚的148个临床研究地点进行。试验于2019年6月21日至2023年2月24日期间进行。其结束日期是在项目的安全性数据库累积了超过1000名自行使用Etripamil的患者后宣布的。

NODE-303在一个“现实世界环境”中评估Etripamil——没有事先测试剂量的要求；与之前的试验相比，纳入标准放宽，包括患有合并房颤（AF）或扑动的患者；并且评估跨越多次PSVT发作（最多四次）。自行给药仅由症状提示。在治疗期间，患者自我识别PSVT发作，应用心电图（ECG）心脏监测系统（CMS），执行预先训练的迷走神经操作，如果迷走神经操作不成功则自行施用单剂70 mg的Etripamil。ECG CMS设备最初是无线BioTel ePatch（BioTelemetry Inc.），出于技术改进原因后被Preventice Body Guardian Mini（Preventice Solutions, Boston Scientific）取代；这反映在方案修正案中。研究开始约21个月后，方案进行了修订，允许在首次给药后10分钟如果症状持续，则自行施用重复的70 mg剂量（10分钟的间隔得到1期和3期数据的支持）。CMS记录了Etripamil给药时间以及给药后≥1小时的连续ECG数据。患者在感知到的PSVT发作后尽快完成问卷调查。

为了获得足够的数据来评估多次发作的安全性，一名患者可以自行使用Etripamil治疗最多四次感知到的PSVT发作。患者在每次药物治疗的发作后14天内参加随访，以记录安全数据并下载ECG CMS和问卷数据。最终研究访视在完成或退出研究时进行，包括因消融治疗或达到最多四次治疗发作的原因；并且可能在治疗<4次发作后发生。最终访视包括治疗了1次、2次、3次或4次感知到的PSVT发作的患者。

资格标准包括由医疗专业人员（HCP）诊断的PSVT，确定为包含AV结作为折返环路关键部分的SVT。支持入组的适当文件可包括基于ECG、Holter研究、动态监测或电生理学研究的疑似AV结依赖性SVT；迷走神经操作、腺苷、β受体阻滞剂或CCB给药后确认的心律失常转复或症状缓解，或HCP对既往PSVT的记录。所有治疗的发作均通过中心ECG审查评估是否符合方案规定的标准和定义。患者年龄≥18岁，并且有≥1次既往持续性PSVT发作。有PSVT和AF或心房扑动病史的患者符合资格。有生育能力的女性同意使用避孕措施，如果计划或在研究期间怀孕则中止研究。关键排除标准包括有二度或三度AV阻滞或严重室性心律失常病史，或心室预激证据，心衰II-IV级症状，任何研究访视时收缩压<90 mmHg，或与PSVT发作相关的明显低血压或晕厥症状。地高辛或I类或III类抗心律失常药物必须在Etripamil给药前停用至少5个半衰期，口服胺碘酮除外，必须在入组前30天停用。

该研究符合《赫尔辛基宣言》，方案经各site伦理委员会批准，所有患者均提供知情书面同意。

安全性指标包括不良事件（AEs）、生命体征、ECG或CMS记录检测到的心律失常和传导障碍。治疗期出现的不良事件（TEAE）定义为在研究药物给药后发生并在研究参与结束前记录的AE。为保守起见，TEAE的定义在数据库锁定后扩大，包括患者报告的可能在给药前12小时发生的AE，以避免漏报不良事件。此外，TEAE24h定义为在研究药物接收后≤24小时内开始或恶化的TEAE。TEAE被分类为轻度、中度或重度，如果研究者认为其可能、很可能或肯定与Etripamil给药相关，则被判定为药物相关。特别关注的不良事件（AESI）包括快速性心律失常、缓慢性心律失常、AV阻滞、低血压和/或晕厥。

疗效指标是为次要或探索性终点收集的，包括Etripamil给药后转复为SR的时间、给药后30分钟和60分钟内转复为SR（维持≥30秒）的患者比例，以及为终止PSVT发作的急诊科就诊（患者报告）。没有检验正式的统计假设。评估了研究期间伴随使用的AV结作用药物的变化。与症状、生活质量和治疗满意度相关的患者报告结果将另行报告。

约在NODE-303开始21个月后实施了方案修订，包括如果PSVT症状持续，在首次给药10分钟后选择重复施用70 mg剂量的Etripamil，以及用Preventice设备替换BioTel CMS设备。

汇总安全性人群（包括接受研究药物的患者）数据的描述性统计。按MedDRA版本22系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）呈现TEAEs。

疗效人群前瞻性地由接受研究药物治疗确诊为AV结依赖性PSVT发作的患者组成。由心脏病专家、电生理学家和心血管护士从业者组成的团队集中审查ECG CMS记录，以确认每次发作是否为AV结依赖性PSVT；确定患者是否在Etripamil给药后1小时内转复为SR，如果是，则计算给药后的经过时间，并确定是使用1次还是2次Etripamil剂量。疗效数据以汇总描述性统计量和95%置信区间（CI）呈现。通过Kaplan-Meier方法估计转复时间，通过SAS PROC LIFETEST估计Etripamil给药后30分钟和60分钟的转复率。为确定多次发作中转复为SR的一致性和预测性，使用了χ2检验。

结果

在筛选了1342名患者后，有1116名患者入组，其中503名（45.1%）治疗了≥1次感知到的PSVT发作。安全性和疗效人群中的基线患者特征相似：女性分别占68.4%和67.3%；白人分别占82.9%和85.9%；使用伴随AV结作用药物（β受体阻滞剂或CCB）分别占70.6%和66.7%；使用非二氢吡啶类CCB分别占18.3%和21.5%。安全性和疗效人群在过去一年中患者报告的PSVT发作次数以及自诊断以来因PSVT就诊心律失常诊所或医院的次数存在微小差异。

在安全性人群中，360名患者同意单剂量方案，216名患者同意可选重复剂量方案，包括那些在先前入组单剂量方案后重新同意的患者。安全性人群有503名患者，疗效人群有312名患者。患者未被纳入疗效人群是由于ECG CMS数据不足或记录的心律失常不是AV结依赖性PSVT。

研究共捕获了1054次经Etripamil治疗的感知PSVT发作，其中727次具有完全可解读的ECG CMS数据，在这其中，552次（75.9%）被确认为AV结依赖性PSVT。非AV结依赖性心律包括窦性心律（12.7%）、房颤（AF）（2.4%）、心房扑动（0.4%）和房性心动过速（0.4%）。

共有220名、118名、62名和103名患者分别完成了1次、2次、3次和4次Etripamil治疗的感知PSVT发作的研究。在安全性人群中，428名（85.1%）患者对一次发作施用单剂Etripamil（70 mg），75名（14.9%）患者施用两剂（70 mg x 2）。在1054次Etripamil治疗的感知PSVT发作中，503次是第一次，283次是第二次，165次是第三次，103次是第四次。研究药物停药发生在26名（5.2%）患者中，12名（2.4%）被认为与治疗相关，其中7名是因鼻部不适。最常见的方案偏离与患者的电子临床结果评估基线调查和CMS不依从有关。

安全性人群中发生了997起TEAEs，59.8%的患者经历了≥1起TEAE；43起事件被判定为严重，发生在6.2%的患者中。26名患者（5.2%）发生的33起严重TEAEs均未被研究者认为与研究药物相关。任何TEAE、TEAE24h、严重TEAE、严重TEAE24h、药物相关TEAE、药物相关TEAE24h和临床AESI的患者比例在自行施用1剂 versus 2剂Etripamil的患者中相似。导致研究药物停药的TEAE和TEAE 24h发生率在重复剂量组中低于单剂量组。

安全性人群中报告了776起TEAE 24h，涉及269名（53.5%）患者，其中22起事件涉及16名（3.2%）患者被认为是严重的。安全性人群中大多数TEAE 24h为轻度或中度、短暂且局限于药物给药部位，包括鼻部不适（30.2%）、鼻充血（13.9%）、鼻漏（13.1%）和鼻出血（7.4%）；头痛也常被报告（5.2%）。有5起严重TEAE 24h，报告于5名（1.0%）患者，均未被认为与Etripamil相关，包括急性冠脉综合征、急性心肌梗死、AF、应激性心肌病和阑尾炎。

研究者判断有706起TEAE 24h与Etripamil相关，涉及249名（49.5%）患者。其中，19起TEAE 24h涉及14名（2.8%）患者为严重；无严重事件；24起导致12名（2.4%）患者停用研究药物。无TEAE 24h导致死亡。导致研究中止的Etripamil相关TEAE 24h在>1名患者中包括鼻部不适（7名患者[1.4%]）、鼻充血（3名患者[0.6%]）、鼻出血（3名患者[0.6%]）、鼻痛（2名患者[0.4%]）以及个别患者的单起事件，包括轻度面部疼痛和轻度感觉减退、轻度口腔不适、咳嗽、鼻漏、打喷嚏和喉咙刺激。导致中止的Etripamil相关TEAE 24h通常与患者的首次治疗PSVT发作相关，除了一名患者在第三次治疗发作后发生的2起事件。

TEAE 24h的类型在各次发作中相似，并与总安全性人群的结果一致。无论是使用单剂量还是重复剂量方案，TEAE24h的发生率相似。随着连续治疗的PSVT发作，出现任何TEAE24h的患者百分比呈下降趋势（第1、2、3、4次发作分别为46.9%、40.3%、37.8%和32.0%）。

总体而言，在安全性人群中识别出23起AESI，涉及18名（3.6%）患者，大多数为轻度或中度。报告的两起严重AESI经审查认为与Etripamil无关；一名患者最初报告在单剂Etripamil后5分钟发生晕厥，但调查表明无意识丧失；另一起严重低血压事件报告发作时间在Etripamil一剂后>1小时，该患者需要电复律。

通过中心审查ECG CMS数据检测到的最常见缓慢性心律失常是持续>30秒的一度AV阻滞（11名患者[2.7%]，14次PSVT发作[1.9%]）。最常见的快速性心律失常是非持续性室性心动过速（NSVT）（≥3次连续宽大搏动，平均持续5次搏动，无症状），发生在22名患者（5.4%），24次（3.3%）PSVT发作中。中心ECG CMS审查报告了11名患者（2.7%）在初始转复为SR后PSVT复发，共16次（2.2%）发作，平均在11.5分钟后。

服用任何心血管适应症伴随药物的患者的TEAE 24h特征与总安全性人群相似，包括年龄≥60至<70岁和年龄≥70岁的患者。

对于入组后经历的第一次Etripamil治疗发作，PSVT转复为SR持续≥30秒发生在59.9%的患者中（给药后30分钟内）和70.5%的患者中（给药后60分钟内）（Kaplan-Meier分析）。第一次发作后Etripamil给药的中位转复时间为18.3分钟（95% CI：14.2, 25.6）。Etripamil给药后30分钟内的转复率对于第2、3、4次发作分别为61.6%、54.9%和66.7%。Etripamil给药后60分钟内的转复率对于第2、3、4次发作分别为73.5%、57.7%和77.8。中位转复时间在第1至4次发作中为14.0至19.1分钟。在所有PSVT发作中，给药后60分钟内的转复率为69.9%（386/552），中位转复时间为17.0分钟（95% CI：13.9, 22.3）。

对于77.5%（706/911）的感知PSVT发作，患者报告在治疗前进行了迷走神经操作；在这些案例中，PSVT在1分钟内成功缓解的比例<1%。据报道，分别有11.9%（54/455）和3.7%（17/455）的Etripamil治疗PSVT发作进行了急诊科就诊和住院/入院，对应于14.4%（45/312）和5.4%（17/312）的患者至少有一次这样的就诊。

结论

在现实世界环境中自行给药的Etripamil鼻喷雾剂耐受性良好、有效，并且在多次PSVT发作中作为单次或重复剂量方案具有一致的安全性特征。