综述：骨髓增生异常综合征中血小板减少症的未解挑战：病理生理学、临床表现及管理方案的回顾

《Annals of Hematology》：An unconquered challenge in MDS: review of pathophysiology, clinical manifestations, and management options of MDS with thrombocytopenia

本综述系统探讨了骨髓增生异常综合征（MDS）中血小板减少症的病理机制、临床特征及治疗策略。文章重点分析了血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）如罗米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）在低危MDS患者中的疗效与安全性，同时指出其在高危MDS中可能刺激原始细胞增生的风险。作者强调当前治疗手段（如血小板输注和抗纤溶药物）的局限性，并呼吁基于病理机制开发新型治疗策略。

　　

引言

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性髓系克隆性疾病，以骨髓衰竭和急性髓系白血病（AML）转化为特征。尽管贫血更为常见，但血小板减少症因高急性并发症风险及有效治疗手段匮乏而更具挑战性。本文旨在综述MDS血小板减少症的病理生理基础、临床表现及当前管理策略的研究进展。

流行病学

MDS年发病率约为4/10万，男性与非西班牙裔白人居多。40-65%的MDS患者存在血小板减少（<100×10⁹/L），其中严重病例（<20×10⁹/L）占比7-17%，且多见于高危MDS群体。约5-10%的患者以孤立性血小板减少为首发表现，易被误诊为免疫性血小板减少症（ITP）。

病理生理机制

巨核细胞生成异常

MDS患者巨核细胞常呈现病态造血，如微小型单核巨核细胞，伴随核质成熟解离和终末分化阻滞。

TPO信号通路失调

血小板生成素（TPO）通过结合c-Mpl受体激活JAK2/STAT通路调控血小板生成。MDS患者TPO水平与血小板计数的负相关性因亚型而异，例如RAEB亚型因原始细胞表达c-Mpl而异常。

其他信号通路与细胞因子

IL-1β、IL-3、IL-6等细胞因子以TPO依赖方式影响巨核细胞成熟，而IL-1α和CCL5则发挥TPO非依赖性作用。Notch通路在巨核细胞早期增殖和终末分化中具有双向调控功能。

遗传变异与克隆性造血

ANKRD26、TP53、NRAS、RUNX1和ETV6等基因突变与MDS血小板减少相关。其中RUNX1突变导致终身中度血小板减少和功能异常。克隆性造血（CH）中，血小板<100×10⁹/L是向髓系肿瘤转化的独立危险因素（HR=2.49）。

骨髓微环境异常

巨核细胞与内皮细胞、基质细胞的相互作用失调，以及微RNA（如Dicer1缺失）介导的微环境紊乱，共同参与MDS病理过程。

临床诊断与分类

WHO第五版和国际共识分类（ICC）新增SF3B1突变和多发TP53突变亚型，强调遗传异常在预后分层中的作用。孤立性血小板减少多伴del(20q)，预后相对较好。

预后意义

血小板减少是MDS公认的不良预后因子。IPSS-R和IPSS-M评分系统均将血小板计数纳入风险分层。血小板计数在诊断后6个月内下降25%者，中位生存期显著缩短（21 vs. 49个月），AML转化率升高（22% vs. 8.3%）。

临床表现

患者可从无症状至危及生命的出血。出血事件占MDS相关死亡的10%，且30%的患者即使血小板计数较高仍发生出血，提示血小板功能缺陷。研究显示81%的MDS患者存在血小板聚集功能障碍，与整合素αIIbβ3信号通路蛋白表达降低相关。

治疗策略

血小板输注

虽可快速提升血小板计数，但存在细菌污染、同种免疫（发生率20-85%）、输血反应及供应短缺等局限。预防性输注并未显著降低出血事件。

抗纤溶药物

氨甲环酸（TXA）虽被广泛使用，但前瞻性研究未证实其可减少重度出血事件，且缺乏MDS专属指南。

TPO受体激动剂

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  低危MDS：罗米司亭与艾曲波帕的临床试验显示35-50%的血小板反应率，但罗米司亭因早期研究中AML转化风险增高（HR=2.5）导致试验终止。长期随访（5年）未证实白血病转化风险增加（HR=1.06）。艾曲波帕在EQoL-MDS试验中显著降低出血事件（IRR=0.54），且未增加AML转化。

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  高危MDS：艾曲波帕联合阿扎胞苷的SUPPORT试验因无效性和潜在白血病转化趋势提前终止。但ASPIRE试验显示其可减少54%的血小板相关事件（OR=0.2）。

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  作用机制差异：艾曲波帕通过铁螯合和ROS抑制发挥潜在抗白血病效应，而罗米司亭无此特性。

低甲基化药物（HMA）

阿扎胞苷、地西他滨等HMA的完全缓解率低于20%，且84%的患者出现3-4级血小板减少。早期血小板反应可能预测生存获益，但尚需验证。Venetoclax联合HMA有望成为高危MDS新标准方案。

讨论

TPO-RA在低危MDS血小板减少管理中展现潜力，但高危患者需谨慎使用。当前治疗需综合评估输血需求、抗纤溶药物及疾病修饰治疗。未来需进一步探索巨核细胞分化机制、血小板功能障碍根源及TPO-RA与其他药物的协同效应。