靶向PD-L1的持久性膜锚定寡聚肽纳米孔形成策略及其在肿瘤免疫调控中的应用

来自研究人员的最新研究针对靶向诊断与治疗中的脱靶效应挑战，通过理性设计与高通量筛选开发了一类新型寡聚螺旋肽TA03和TA10。该研究显示TA03可特异性识别PD-L1靶点，利用芳香侧链锚定策略在肿瘤细胞膜上形成稳定纳米孔，延长驻留时间，并通过物理破坏与免疫协同作用抑制肿瘤生长，为克服膜相关靶点脱靶问题提供了新分子设计思路。

　　

本研究报道了一类通过理性设计与高通量筛选获得的新型寡聚螺旋肽。经过氨基酸突变与结构优化，研究团队筛选出先导化合物TA03与TA10。其中TA03能够特异性识别程序性死亡配体1（PD-L1）靶点，并采用独特的芳香侧链锚定策略，在肿瘤细胞膜上形成稳定的纳米孔结构，显著延长肽在膜上的驻留时间。

该结构的稳定性源于螺旋长度与脂质双层厚度的精确匹配，以及两个色氨酸（Trp）残基在肽末端的定位。这两个Trp侧链通过芳香-疏水作用与磷脂膜相互作用，使TA03形成“沙漏状”孔道结构。此设计不仅确保了肽在膜上的正确定位，还延长了其在肿瘤细胞表面的作用时间，从而增强TA03与PD-L1的持续相互作用，有效避免脱靶效应。

此外，TA03的独特结构与PD-L1靶向能力通过对肿瘤细胞的物理破坏作用增强免疫治疗效果，进而抑制肿瘤生长。该研究为针对膜相关靶点开发新型分子结构以克服脱靶问题提供了重要方向。