膳食来源党参素通过调控谷胱甘肽代谢和GST异构体选择性抑制Aβ聚集并延缓衰老的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中Aβ聚集和氧化应激等关键病理环节，通过多组学整合分析发现膳食来源化合物Lobetyolin可显著抑制Aβ沉积、延缓瘫痪表型并延长寿命。研究证实其通过重塑谷胱甘肽代谢通路，选择性调控gst-1/gst-38表达，为AD防治提供了新型膳食干预策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，年龄相关神经退行性疾病特别是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的发病率持续攀升，成为重大公共卫生挑战。AD的特征性病理改变包括β淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集沉积、氧化应激损伤和代谢紊乱等。目前临床尚缺乏能有效阻止疾病进展的治疗手段，因此从膳食来源天然产物中发掘具有预防潜力的活性成分具有重要意义。传统药食同源中药蕴含丰富的生物活性成分，其中桔梗科植物作为膳食资源具有悠久的应用历史，但其抗AD活性成分及作用机制尚未系统阐明。

在这项发表于《Natural Products and Bioprospecting》的研究中，研究人员从桔梗科植物金钱豹果实中分离得到特征性成分Lobetyolin（党参素），并首次系统评估了其对AD病理环节的干预作用及机制。研究采用转基因线虫CL4176（温度诱导表达人源Aβ_1-42）、CL2006（肌肉组织持续表达Aβ_1-42）及野生型N2品系，通过行为学分析、荧光染色、氧化应激检测、多组学整合及靶点验证等技术手段，揭示了Lobetyolin通过调控谷胱甘肽代谢枢纽发挥神经保护和延缓衰老作用的创新机制。

研究主要采用以下关键技术方法：1）利用转基因线虫模型（CL2006、CL4176、CL2355）进行Aβ沉积检测（硫黄素T染色）、瘫痪行为学分析和5-羟色胺敏感性实验；2）通过活性氧（ROS）荧光探针（DCFH-DA）和脂褐素定量评估氧化应激和衰老表型；3）采用非靶向代谢组学（UHPLC-HRMS）和转录组学（RNA-seq）整合分析筛选差异代谢物和基因；4）通过KEGG/GO富集分析、通路网络构建（FELLA包）和RT-qPCR验证关键靶点；5）HPLC法定量分析不同中药材中Lobetyolin含量。

2.1 Lobetyolin减少Aβ转基因线虫中的Aβ沉积

通过硫黄素T（ThT）染色发现，50μM Lobetyolin处理使CL2006线虫头部Aβ沉积减少54.8±9.4%，证实其具有显著抑制Aβ聚集的活性。

2.2 Lobetyolin延缓Aβ诱导的转基因线虫瘫痪

在温度诱导Aβ表达的CL4176模型中，25μM和50μM Lobetyolin处理使半数瘫痪时间（PT₅₀）从28.67小时分别延长至32.67小时和34.67小时，表明其能有效缓解Aβ毒性导致的运动功能障碍。

2.3 Lobetyolin改善Aβ诱导的5-HT超敏反应

在神经元表达Aβ的CL2355品系中，Lobetyolin处理显著降低5-羟色胺诱导的瘫痪率，说明其能改善AD相关的神经功能异常。

2.4 Lobetyolin延长线虫寿命并减少脂褐素积累

在野生型N2和CL4176线虫中，50μM Lobetyolin分别延长平均寿命25.0%和18.2%，同时显著降低衰老标志物脂褐素的积累。

2.5 Lobetyolin降低活性氧（ROS）水平

50μM Lobetyolin处理使N2和CL4176线虫细胞内ROS水平分别降低28.1±8.9%和22.4±3.8%，证实其具有强抗氧化活性。

2.6 Lobetyolin的安全性评估

在12.5-50μM浓度范围内，Lobetyolin对线虫存活率、繁殖能力和体长均无显著影响，表明其具有良好的生物安全性。

2.7-2.9 多组学整合分析揭示作用机制

代谢组学与转录组学联合分析发现，谷胱甘肽代谢通路（ko00480）是Lobetyolin最显著调控的通路。RT-qPCR验证显示Lobetyolin选择性上调gst-1表达同时抑制gst-38，表明其通过精确调控谷胱甘肽-S-转移酶（GST）异构体平衡氧化应激。

2.10 源植物中Lobetyolin含量评估

HPLC分析发现桔梗变种Codonopsis pilosula var. modesta和金钱豹果实Cyclocodon lancifolius中Lobetyolin含量最高（＞0.1%），为膳食开发提供资源依据。

本研究首次发现膳食来源化合物Lobetyolin具有抑制Aβ聚集、延缓衰老的多重活性，其核心机制是通过重编程谷胱甘肽代谢枢纽，选择性调控GST异构体表达（gst-1↑/gst-38↓）来改善氧化应激和代谢紊乱。研究创新性地将传统药食同源植物的化学物质基础与AD病理环节相结合，通过多组学整合策略揭示了"代谢-转录"跨尺度调控网络，为Lobetyolin作为预防AD的膳食补充剂提供了科学依据。值得注意的是，Lobetyolin在源植物桔参变种和金钱豹果实中含量丰富，且长期食用安全性良好，使其具有转化为功能性食品的巨大潜力。尽管目前研究限于线虫模型，但其为后续开展哺乳动物实验和临床前研究奠定了坚实基础，也为从传统中药中发现神经保护剂提供了新颖的研究范式。