5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸衍生物的开发及其在氨基酸N-氨基甲酰化中的应用研究

本综述系统阐述了5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸（ATIIPA）衍生物作为新型N-氨基甲酰化试剂的开发策略与应用价值。研究通过定量合成两种1,3-二酯衍生物（DEtTIIP和DAcOEtTIIP），证实其经异氰酸化后可高效实现氨基酸酯的选择性修饰。特别揭示了碘原子空间位阻效应对酯基水解选择性的调控机制（如DEtTIIP的1,3-二乙酯抗碱性水解，而DAcOEtTIIP的乙酰氧乙酯易水解），为设计具有放射不透性的多肽/聚合物材料提供了创新合成路径。

　　

引言

5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸（ATIIPA）是设计碘基放射不透性试剂的关键前体，广泛应用于X射线成像和计算机断层扫描设备。传统单体衍生物如碘海醇和碘帕醇虽具水溶性，但其高渗性（约800 mM at [I]=300 mg mL^–1）远超体液渗透压，可能引发不良反应。通过ATIIPA亚结构的多聚化（如碘克沙醇）可降低渗透压，但合成过程中需充分考虑2,4,6-三碘取代基带来的空间位阻效应。

先前研究表明，2,4,6-三碘苯甲酸衍生物（如泛影酸）的羧基碳因相邻碘原子的空间屏蔽而难以发生亲核反应，但其羧基氧仍具有亲核性，可顺利进行酯化反应。本研究中，ATIIPA的1,3-二羧酸基团存在类似位阻环境，其羧基氧可作为亲核试剂参与反应。

材料与方法

通过CONFLEX软件（v7.x）进行构象搜索计算，采用MMFF94s力场和全矩阵牛顿-拉夫森（FMNR）收敛方法，搜索限为4.0 kcal mol^–1（无溶剂效应）。使用Horiba FT720光谱仪记录红外光谱，Bruker AVANCE NEO核磁共振仪记录¹H-NMR、¹³C-CPD和DEPT135 ¹³C-NMR谱（DMSO-d6含0.05% TMS）。所有合成反应均使用试剂级或特殊级化学品。

结果与讨论

2.1 ATIIPA的碱催化酯化

在NaHCO₃存在下，ATIIPA与溴乙烷（6.0 eq.mol）于DMF中45°C反应18小时，以95.4%收率获得二乙酯衍生物DEtTIIP。类似地，与溴乙酸乙酯（3.8 eq.mol）反应得到二（乙酰氧乙基）酯DAcOEtTIIP（收率92.3%）。FT-IR显示DAcOEtTIIP在1737和1758 cm^?1处出现酯羰基伸缩振动峰（ATIIPA原为1696 cm^?1），而5-氨基的N-H伸缩振动（3380和3475 cm^?1）得以保留。¹H-和¹³C-NMR谱进一步证实了结构。

构象计算表明，ATIIPA和DEtTIIP的1,3-羰基碳几乎垂直于苯环，受到相邻2,4,6-碘原子的空间屏蔽，难以发生亲核攻击。而DAcOEtTIIP的乙酰氧乙酯羰基未受屏蔽，易于水解。

2.2 DEtTIIP和DAcOEtTIIP的异氰酸化

使用双（三氯甲基）碳酸酯（TCMC）和干燥炭粉在1,4-二氧六环中75°C反应，DEtTIIP和DAcOEtTIIP均可定量转化为相应异氰酸酯（DEtTIIP-NCO和DAcOEtTIIP-NCO）。FT-IR显示N=C=O伸缩振动分别位于2238 cm^?1和2264 cm^?1，且原料的N-H振动峰消失。

2.3 氨基酸酯的N-氨基甲酰化

DEtTIIP-NCO与β-丙氨酸乙酯（βAla-OEt）在70°C反应18小时，定量生成DEtTIIP:CO-βAla-OEt。¹H-NMR显示βAla乙酯的甲基（H_a, 1.20 ppm）和亚甲基（H_e, 4.08 ppm）信号，以及1,3-二乙酯的甲基（H_b, 1.34 ppm）和亚甲基（H_f, 4.36 ppm）信号。¹³C-NMR进一步确认了尿素羰基（C_k, 154.9 ppm）、1,3-羰基（C_l, 168.1 ppm）和βAla羰基（C_m, 172.1 ppm）的存在。

类似地，DAcOEtTIIP-NCO与β-丙氨酸叔丁酯（βAla-O^tBu）反应得到DAcOEtTIIP:CO-βAla-O^tBu（收率89.3%），其¹H-NMR显示叔丁基信号（H_b, 1.42 ppm）和乙酰氧乙基特征信号。

2.4 1,3-二乙酯的抗碱性水解

DEtTIIP:CO-βAla-OEt用5.0 eq.mol NaOH处理18小时后，仅βAla乙酯水解（H_a和H_e信号消失），生成DEtTIIP:CO-βAla，而1,3-二乙酯保持不变（H_b和H_f信号保留）。¹³C-NMR显示βAla羰基从172.1 ppm移至173.7 ppm（羧酸），证实了选择性水解。

2.5 DAcOEtTIIP衍生物中酯的选择性转化

DAcOEtTIIP:CO-βAla-O^tBu经2.4 eq.mol NaOH处理，选择性水解1,3-二（乙酰氧乙基）酯（H_a和H_e信号消失），生成DAcOHTIIP:CO-βAla-O^tBu（收率92.4%），其¹³C-NMR中乙酰氧羰基从167.0 ppm移至168.2 ppm（羧酸）。相反，用过量TFA处理可定量去除叔丁酯，得到DAcOEtTIIP:CO-βAla，而1,3-二（乙酰氧乙基）酯保留。

2.6 Lys衍生物的N^ε-氨基甲酰化

DAcOEtTIIP-NCO与N^α-Boc-Lys-O^tBu反应，以87.9%收率获得Boc-Lys(CO:DAcOEtTIIP)-O^tBu。¹H-NMR显示Boc和O^tBu的叔丁基信号（H_b,c, 1.39 ppm）及尿素基质子信号（H_g, 7.07 ppm; H_h, 8.11 ppm）。该产物可通过TFA去除Boc和O^tBu保护基，或通过碱性水解去除1,3-二（乙酰氧乙基）酯，适用于多肽合成。

结论

本研究开发了ATIIPA的两种二酯衍生物（DEtTIIP和DAcOEtTIIP）作为多功能N-氨基甲酰化试剂。通过异氰酸化及与氨基酸酯的加成反应，实现了选择性酯基脱保护（DEtTIIP的1,3-二乙酯抗碱水解，DAcOEtTIIP的乙酰氧乙酯易碱水解，叔丁酯易酸水解）。该策略为设计具有放射不透性的生物共轭物和多肽材料提供了灵活且温和的合成路径，有望应用于新型医疗器件的开发。