基于结构筛选具有克服埃及伊蚊杀虫剂抗性潜力的酰胺类化合物中文标题

本综述通过结构虚拟筛选(SBVS)策略，从ChEMBL库中筛选27,760种酰胺类化合物，发现可规避埃及伊蚊(Ae. aegypti)谷胱甘肽-S-转移酶(GST)抗性机制的新型抑制剂。重点揭示了酰胺6对AaAChE1和AaFKBP12的双靶点抑制作用及低人类毒性特征，为开发抗药性蚊媒防控制剂提供新思路。

　　

引言

埃及伊蚊作为登革热、寨卡病毒和基孔肯雅热的主要传播媒介，其防控面临严峻的抗药性挑战。天然和合成酰胺类化合物（如避蚊胺DEET）已被证实具有杀虫活性，但作用靶点与抗性机制尚不明确。本研究采用结构虚拟筛选(SBVS)策略，聚焦酰胺类化合物对埃及伊蚊关键酶系的抑制作用，旨在发现可规避GST介导抗性的新型抑制剂。

材料与方法

从ChEMBL数据库提取27,760种酰胺类化合物，通过ChemAxon Standardize软件进行结构优化。靶点蛋白包括埃及伊蚊谷胱甘肽-S-转移酶(AaGST, PDB:5FT3)、乙酰胆碱酯酶1(AaAChE1, PDB:5FUM)和FKBP12异构酶(AaFKBP12, PDB:3UQI)。采用Molegro Virtual Docker进行分子对接，结合GPU、MolDock和Rerank三种评分函数进行共识分析。分子动力学(MD)模拟使用GROMACS 5.0软件，力场为GROMOS96 54a7，水模型为SPC，模拟时长为10 ns。结合自由能计算采用MM/PBSA方法，毒性预测通过OSIRIS软件完成。

结果与讨论

分子对接筛选发现13种对AaGST结合亲和力低的酰胺类化合物（共识值>10）。其中酰胺6（结构含磺酰胺基团）对AaAChE1和AaFKBP12表现出高亲和力（共识值分别为0.8628和0.8002），且ADMET分析显示其无致突变性、无肿瘤风险且生殖毒性低。分子动力学模拟表明：

1. 1.

   AaGST复合物：酰胺6与活性位点（His53、Val55、Pro56等）相互作用弱于DEET，RMSD波动范围0.1–0.31 nm（DEET为0.02–0.15 nm），提示难以被GST代谢解毒。

2. 2.

   AaAChE1复合物：酰胺6与关键残基Cys295、Phe338、Tyr341和His447形成稳定相互作用，RMSD（0.12 nm）低于替美福司（temephos, 0.24 nm），表明其对昆虫特异性靶点具有选择性抑制。

3. 3.

   AaFKBP12复合物：酰胺6使活性位点残基（Val56、Ile57、Trp60、Tyr83）波动性降低，结合自由能（-28.5 kJ/mol）优于DEET（-15.2 kJ/mol）。

主成分分析(PCA)进一步验证：酰胺6与AaAChE1/AaFKBP12的构象轨迹与标准杀虫剂高度重叠，而与AaGST的构象空间显著小于DEET，证实其规避GST抗性的潜力。

结论

本研究通过反向筛选策略发现酰胺6可同时靶向埃及伊蚊神经系统关键酶（AaAChE1）和蛋白折叠调控酶（AaFKBP12），并能逃避GST介导的代谢抗性。其低人类毒性（可通过人GST代谢）和多靶点作用机制为新型抗蚊制剂的开发提供了理论依据。后续需通过体外酶活实验和体内杀虫效价验证其实际应用潜力。