焦虑与认知功能共享遗传结构解析：揭示负向遗传相关与因果机制

本研究运用连锁不平衡评分回归（LDSC）与高精度似然法（HDL）揭示焦虑与认知功能存在显著负向遗传相关性（rg = ?0.1436, P = 2.32×10?25），并通过孟德尔随机化（MR）验证焦虑对认知功能的负面因果效应（β = ?0.121, P = 7.59×10?3）。跨性状荟萃分析鉴定出4个共享SNP及关键基因ITIH4，组织特异性分析表明焦虑与认知功能共同富集于前额叶皮层、下丘脑等脑区及GABA能神经元、星形胶质细胞。该研究为共病机制提供遗传学见解。

　　

Highlight

本研究通过大规模遗传学分析首次系统揭示焦虑与认知功能间的负向遗传关联及因果机制，为神经精神疾病共病研究提供多维证据链。

Genetic correlations

通过双变量LDSC分析发现焦虑与认知功能存在显著负向遗传相关性（r_g = ?0.1436, P = 2.32×10^?25）。焦虑性状的SNP遗传度为0.0302，认知功能为0.2009（见表1）。敏感性分析中采用约束截距的LDSC验证结果稳健（r_g = ?0.1306, P = 11.11×10^?17）。HDL方法进一步支持这一负相关趋势（r_g = ?0.133, P = 1.70×10^?9）。

Discussion

本研究通过多维度遗传学分析揭示焦虑与认知功能存在显著负向遗传关联及因果关系，为两种表型的共病机制提供新视角。遗传相关性结果支持焦虑遗传风险升高可能导致认知功能下降的假说。孟德尔随机化证实焦虑对认知功能存在负面因果效应（β = ?0.121），与既往临床观察中焦虑患者更易出现认知衰退的现象一致。跨性状荟萃分析发现的4个共享SNP及SMR鉴定的ITIH4基因，可能通过神经炎症或血脑屏障调节机制共同影响两种表型。组织特异性富集分析提示前额叶皮层、下丘脑、前扣带回等脑区，以及GABA能神经元和星形胶质细胞在共病机制中的核心作用——GABA能神经元功能障碍可能与焦虑相关的神经信号紊乱有关，而星形胶质细胞则可能通过突触调节影响认知过程。这些发现不仅深化了对焦虑与认知共病遗传基础的理解，更为开发靶向治疗策略提供了分子切入点。

Conclusion

本研究揭示焦虑与认知功能间存在负向遗传关联，并鉴定出关键共享基因ITIH4。这些发现不仅阐明两种表型的共享遗传架构，更为焦虑伴发认知障碍的病理机制研究和治疗策略开发提供新方向。