可生物降解纳米纤维支架通过局部靶向治疗增强胶质母细胞瘤标准护理方案

针对胶质母细胞瘤(GBM)联合治疗效果不佳的难题，研究人员开发了负载厄洛替尼(ERL)的乙酰化葡聚糖(Ace-DEX)电纺支架(Ace-ERL)，通过局部给药联合系统替莫唑胺(TMZ)治疗。在患者来源异种移植(PDx)模型中，该策略显著改善药代动力学并延长生存期，为GBM联合治疗提供了新型递送平台。

　　

胶质母细胞瘤multiforme(GBM)作为最具侵袭性的中枢神经系统恶性肿瘤，每年在全球范围内夺去数万人的生命。尽管采用肿瘤切除术、放疗和化疗相结合的标准护理方案，其复发率仍接近100%，五年生存率停滞在7%以下。这种治疗困境主要源于替莫唑胺(TMZ)的广泛耐药性以及肿瘤固有的异质性特征。虽然癌症基因组图谱(TCGA)项目已识别出RTK/RAS/PI3K/AKT、RB和P53等关键信号通路的突变，但针对这些靶点的联合治疗临床试验大多未能取得突破性进展。

究其原因，除肿瘤异质性和耐药机制外，药物递送效率低下也是关键制约因素。多数靶向药物难以跨越血脑屏障(BBB)，而系统性给药又易引发全身毒性。目前FDA批准的唯一局部治疗平台Gliadel?（聚苯丙生20载卡莫司汀）因突释效应明显、药物扩散有限及聚合物降解产物引发的神经毒性等问题，临床获益有限。因此，开发能够实现可控释放、具有良好生物相容性的局部给药系统，成为改善GBM治疗的重要方向。

在此背景下，研究人员在《Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery》发表了创新性研究成果。他们通过系统筛选TMZ与9种靶向药物的组合方案，发现表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂厄洛替尼(ERL)在多种GBM模型中展现最佳协同效应。为解决ERL系统性给药的局限性，研究团队采用电纺技术将ERL封装于乙酰化葡聚糖(Ace-DEX)可降解纳米纤维支架中，构建了Ace-ERL局部给药系统，并在患者来源异种移植(PDx)小鼠模型中评估了其与系统TMZ联合治疗的疗效。

研究主要采用以下关键技术：通过体外协同筛选（Zero-Interaction Potency方法）评估药物组合效应；使用电纺技术制备载药纳米纤维支架；通过扫描电镜(SEM)表征支架形态；采用LC-MS/MS进行药代动力学分析；建立GBM8患者来源细胞的原位移植瘤模型并实施肿瘤切除与复发模型；通过生物发光成像(BLI)监测肿瘤进展。

研究结果方面，3.1. Temozolomide response is variable among GBM models and targeted therapies showcase unique mechanisms to enhance standard of care treatment：通过对11种GBM细胞系（包括4种PDx模型、4种人工培养模型和3种鼠源模型）的TMZ敏感性测试，发现不同模型间存在显著差异性的治疗反应，且MGMT启动子甲基化状态与TMZ敏感性相关性有限，凸显了使用多样化模型进行临床前评估的重要性。

3.2. In vitro synergy scores for drug combinations reveal model-dependent differences in therapeutic response, with TMZ + Erlotinib demonstrating the most consistent efficacy across all models：采用ZIP协同模型评估99种药物组合发现，TMZ+ERL组合在9/11细胞系中产生阳性协同得分，且在GBM8 PDx模型中表现最佳（Δ=5.90）。正常脑细胞毒性实验证实该组合具有良好安全性。

3.3. Electrospinning erlotinib-loaded Ace-DEX scaffolds affords a platform for controlled release of encapsulated drug with favorable pharmacokinetics following interstitial delivery：成功制备两种Ace-ERL支架（47%CAC和50%CAC），其中47%CAC支架显示更快的药物释放特性（5天释放50%）。药代动力学研究表明，局部给药后脑组织ERL暴露量显著高于血浆（AUC比值94.6倍），证实了良好的局部滞留特性。

3.4. Localized delivery of Ace-ERL at the time of resection extends survival of mice bearing patient-derived GBM8 tumors and enhances the standard of care, TMZ：在GBM切除与复发模型中，Ace-ERL单药将中位生存期从36天延长至42天，TMZ单药延长至48天，而联合治疗组达到55天，较对照组显著延长53%。

3.5. The in vivo benefit of Ace-ERL + TMZ demonstrates additive effects for improving progression free survival：无进展生存期(PFS)分析显示，联合治疗的观察结果与加效模型预测高度一致(HR=1.01)，表明两者主要产生叠加效应而非协同效应，这与多数临床批准的肿瘤药物组合特征相符。

研究结论表明，Ace-DEX电纺支架作为局部给药平台，能够有效递送TMZ协同药物并改善其药代动力学特性。TMZ与ERL的联合治疗方案在临床相关GBM模型中显示出显著的生存获益，虽然主要表现为加性效应而非协同效应，但这与临床实际中大多数成功药物组合的特征一致。该研究不仅为GBM治疗提供了新型局部给药策略，更重要的是建立了从体外筛选到体内验证的完整研究范式，为未来开发更高阶的联合治疗方案奠定了坚实基础。通过将靶向治疗与先进递送技术相结合，本研究为克服GBM治疗面临的生物屏障和耐药挑战提供了新思路，具有重要的临床转化价值。