RINT1功能缺失通过内质网应激与自噬障碍介导婴儿肝脂代谢异常的机制研究

来自多机构的研究团队针对RINT1基因变异引发婴儿期发作性肝功能障碍的分子机制展开研究。通过发现新型错义变异c.662A>C(p.His221Pro)和经典剪接位点变异c.1333+1G>A，证实突变蛋白导致ER（内质网）栓系复合体功能障碍，激活UPR（未折叠蛋白反应）并破坏自噬流LC3-II转化。果蝇模型证实Rint1缺失引起脂滴代谢异常，为肝脂肪变性和纤维化病理机制提供新见解。

　　

Rad50相互作用蛋白(RINT1)作为内质网(ER)栓系与SNARE复合体的关键调控因子，在膜运输和脂质代谢中发挥核心作用。研究团队在两例无亲缘关系的患儿中发现由发热触发的复发性重度转氨酶升高，伴随凝血障碍和高氨血症。肝活检分别显示肝脂肪变性伴桥接纤维化及肝细胞肥大。全外显子组测序鉴定出双等位基因RINT1致病变异：新型错义变异c.662A>C(p.His221Pro)合并剪接位点变异c.1333+1G>A，以及纯合错义变异c.1102G>A(p.Ala368Thr)。

免疫共沉淀实验显示突变蛋白破坏ER栓系与SNARE相互作用。由于ER-高尔基体运输障碍会激活内质网应激，qPCR检测证实未折叠蛋白反应(UPR)相关基因表达异常。基于酵母同源基因TIP20参与自噬体形成的特性，LC3-II周转实验揭示自噬流(autophagic flux)受损。果蝇脂肪体特异性Rint1敲低模型呈现组织萎缩和脂滴减少现象。本研究证实RINT1功能缺失通过激活UPR、破坏自噬稳态及脂质储存机制，最终导致肝病发生。