利用NMR技术解析SARS-CoV-2核衣壳蛋白与肝素相互作用中结构与动态复杂性的关键作用

本综述系统阐述了SARS-CoV-2核衣壳蛋白（N蛋白）通过其结构域（NTD/CTD）与内在无序区（IDRs）协同作用，与肝素类配体形成多价动态相互作用的机制。研究采用核磁共振（NMR）和分子动力学模拟，揭示了配体链长与结合亲和力的正相关性，为靶向N蛋白的抗病毒策略提供了新视角。

　　

亮点 (Highlights)

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  N蛋白与肝素相互作用受配体链长和蛋白结构复杂性共同调控

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  内在无序区（IDRs）显著增强多价结合亲和力

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  全长蛋白表现出独特的动态结合模式

与肝素类配体相互作用的NTD结构域 (Interaction of NTD with heparin-based ligands)

通过二维¹H-¹⁵N HSQC NMR实验研究发现，NTD结构域（残基⁴⁴-¹⁸⁰）与肝素六聚体（HexaHEP）、十二聚体（DodecaHEP）及依诺肝素（HEP）的结合过程中出现化学位移扰动（CSP）。分子动力学模拟进一步揭示，带负电的肝素寡糖主要通过静电作用与NTD表面正电荷区域结合，其中十二聚体因具有更多硫酸基团而表现出更强结合力。

讨论 (Discussion)

N蛋白与肝素相互作用的研究对理解病毒功能至关重要。该蛋白的结构异质性和二聚化特性使其难以通过传统方法（如X射线晶体学）研究。核磁共振技术成功捕捉到动态结合过程，证实IDRs通过多价效应增强结合能力，且肝素链长与结合强度呈正相关。这些发现为开发针对N蛋白的多价抑制剂提供了理论基础。

结论 (Conclusions)

研究强调了N蛋白与肝素相互作用中IDRs的关键角色：

1. 1.

   在原子分辨率水平提出了肝素寡糖与NTD结构域的结合界面

2. 2.

   配体长度与结合亲和力存在明确正相关性

3. 3.

   IDRs通过多价效应显著增强结合能力

4. 4.

   全长蛋白表现出独特的动态结合特征

   这些发现为靶向N蛋白-肝素相互抗病毒策略提供了新思路。