综述：神经修复学2024年鉴

本综述系统梳理了2024年神经修复学领域的重要进展，涵盖神经退行性疾病发病机制、神经修复机制（如细胞疗法、神经调控、脑机接口等）及临床治疗策略（包括随机对照试验成果），为相关疾病（如阿尔茨海默病、脑卒中、脊髓损伤等）的治疗提供了前沿视角和循证依据。

　　

引言

2024年神经修复学领域在神经退行性疾病发病机制、神经修复机制及临床治疗探索方面取得显著进展。多项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验展示了神经调控、细胞疗法、脑机接口（BCI）等策略的临床应用潜力。本年鉴汇总了符合以下标准的原创研究：前瞻性多中心随机对照试验、神经修复治疗突出成果、疾病机制新发现及具有影响力的新疗法或假说。

神经精神疾病发病机制

阿尔茨海默病或痴呆

ApoE4基因显著促进P301S tau小鼠的胶质细胞脂质积累、胆固醇代谢紊乱和溶酶体功能障碍。少突胶质细胞（OLs）和神经元在人源化阿尔茨海默病（AD）模型中促进Aβ斑块形成，提示少突胶质细胞可能影响Aβ沉积程度。GLP-1受体减少与老年脑内葡萄糖代谢异常、铁死亡和DCX⁺神经元减少相关，可能参与AD发病。此外，生长激素使用可能导致医源性AD。值得注意的是，一项曾被视为里程碑的AD研究因图像篡改被撤稿，而新研究提示睡眠和麻醉期间脑内淀粉样蛋白清除率降低而非增加，挑战了当前主流观点。

其他神经精神疾病

帕金森病（PD）中，磷酸甘油酸激酶1（PGK1）功能缺失导致轴突能量代谢缺陷。人类α-突触核蛋白聚集激活铁死亡，引起小清蛋白中间神经元变性及运动学习障碍。偏头痛发病机制涉及三叉神经节神经元被脑脊液（CSF）溶质直接激活。基于多中心MRI数据的研究发现，重度抑郁障碍（MDD）患者存在全局效率增高、区域中心性异常及环路连接改变。

神经修复机制

研究揭示了多种神经修复机制，包括：通过寡甘露酸钠调节肠道菌群减少脑淀粉样变性和神经炎症；补充Roseburia intestinalis逆转27-羟胆固醇引起的学习记忆损伤；激活丙酮酸脱氢酶（PDH）改善代谢缺陷；抑制内向整流钾通道Kir2.2减轻脑损伤后急性神经元死亡；通过光刺激和同种异体运动神经元替换恢复SOD1^G93A ALS小鼠模型的目标肌肉控制。此外，神经元可能主导CSF灌注，促进代谢废物清除。

其他发现包括：重复经脊髓磁刺激（rTSMS）单用或联合LY364947减少纤维化、抑制炎症并促进神经保护；rTSMS通过抑制神经炎症和胶质瘢痕形成、促进小胶质细胞清除髓鞘碎片改善脊髓损伤（SCI）大鼠功能；调节连接蛋白43-自噬环路和mTOR信号通路恢复小鼠后肢运动功能；聚焦超声联合微泡（FUS+MB）增强血脑屏障（BBB）通透性，促进大分子药物递送；运动通过增加氧合血红蛋白浓度触发卒中受损脑区活动，并减少皮质缺氧区域；人诱导多能干细胞来源神经干细胞外泌体（hiPSC-NSC-EVs）通过调节NLRP3炎症小体和IFN-1信号抑制神经炎症。

嗅鞘细胞（OEC）具有多重神经修复作用：其分泌组具抗氧化、促进神经突生长和神经元分化功能；通过神经保护和免疫调节缓解三叉神经痛；驱动小胶质细胞从M1向M2表型转化增强神经元存活和轴突生长；通过上调REV-ERBa介导脑和脊髓小胶质细胞激活。

临床神经修复治疗

细胞或细胞外泌体疗法

卒中或缺血缺氧性脑病

MultiStem（骨髓来源多能成体祖细胞）静脉给药未改善急性缺血性卒中患者90天预后。自体骨髓基质细胞立体定向移植显示NIHSS和mRS评分改善。Muse细胞静脉注射对新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）安全且耐受性良好。

脊髓损伤

脐带间充质基质细胞（MSCs）外泌体鞘内注射安全且改善功能。自体脂肪来源MSCs鞘内给药改善ASIA损伤量表（AIS）分级。骨髓或脐带MSCs多次鞘内注射显著提升ASIA总分。

帕金森病

低氧预处理嗅黏膜MSCs脊髓内移植改善PD神经功能。人神经干细胞ANG-S003鼻内移植安全且有效。NTCELL?治疗安全但未达主要终点，且移植后细胞内容物缺失。

骨关节炎疼痛

基质血管成分（SVF）注射减轻膝骨关节炎（OA）疼痛并改善功能。

其他神经系统疾病

CD19靶向CAR-T细胞治疗改善难治性重症肌无力（MG）和Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）。骨髓MSCs外泌体对肌萎缩侧索硬化（ALS）安全且部分患者ALSFRS-R评分稳定。沃顿胶（WJ）-MSCs鞘内给药改善X连锁肾上腺脑白质营养不良（AMN）运动症状。抗CD19 CAR-T细胞治疗难治性僵人综合征有效。MSC神经祖细胞（MSC-NPs）鞘内给药对进展型多发性硬化（MS）未改善EDSS评分，但可能惠及亚组患者。

总体而言，细胞疗法在非随机试验中多显示阳性结果，但随机双盲试验常为阴性，可能与适应症、时间窗、给药途径、剂量及疗程设计有关。

神经调控、神经刺激及脑机接口

神经调控与神经刺激

卒中：高频间歇性θ脉冲刺激（iTBS）单独或联合其他干预（如rPMS、HD-tDCS）改善上肢运动恢复、日常活动参与及平衡功能。配对迷走神经刺激（VNS）联合康复训练改善慢性卒中患者远端上肢损伤。HD-tDCS改善严重卒中患者上肢运动功能。rTMS联合分级运动意象（GMI）增强上肢功能恢复。联合吞咽疗法（CDT）、神经肌肉电刺激（NMES）和tDCS对急性卒中吞咽障碍最有效。

阿尔茨海默病：联合视觉听觉γ感觉刺激减少白质萎缩和髓鞘丢失。40 Hz非侵入性刺激减缓胼胝体萎缩。CogTx-001γ疗法安全且潜在获益。tDCS改善轻度AD认知，但效应未持续。

脊髓损伤：iTBS双靶点刺激改善不完全SCI患者下肢运动功能。硬膜外电刺激（EES）联合心理意象和机器人康复使慢性完全性SCI患者恢复自主行走。非侵入性脊髓电刺激（ARCEX）改善颈髓损伤手部功能。下丘脑外侧DBS（DBS_LH）立即改善行走功能且效应持久。

帕金森病：聚焦超声丘脑底核毁损术（FUS-STN）安全有效但存在言语不良反应。MR引导低功率经颅超声刺激（TUS）持续减轻震颤。

慢性失眠：经耳迷走神经刺激（taVNS）减轻失眠严重度且效应持久。CBTi联合疼痛管理（BEPM）改善失眠严重度及睡眠质量。移动App CBTi（Somzz）优于睡眠健康教育（SHE）。tDCS联合rTMS缓解慢性失眠症状。

重度抑郁障碍：rTMS联合tDCS改善认知功能障碍和抑郁症状。tACS联合抗抑郁药更有效。

注意缺陷多动障碍：经颅脉冲刺激（TPS）有效管理ADHD。同时刺激vmPFC和dlPFC改善抑制功能和工作记忆。

创伤性脑损伤：对侧丘脑腹中间核（Vim）DBS减轻创伤后震颤（PTT）。tDCS联合虚拟现实（VR）减少创伤后应激障碍（PTSD）症状。颈段脊髓刺激减轻痉挛并增强自主运动。

其他疾病：HD-tDCS联合功能靶向改善精神分裂症阴性症状。静态磁刺激（tSMS）未改变ALS疾病进展但延长无气管切开生存期。VR暴露疗法减轻恐高症状但联合iTBS无额外获益。软体机器人服装避免PD冻结步态（FoG）。

脑机接口

BCI改善严重卒中后偏瘫上肢功能，随机对照试验显示优于常规康复。皮质内言语神经假体恢复ALS患者对话能力。前扣带皮层、眶额皮层及海马高频活动解码可替代言语控制通路。点击检测器基于小样本ECoG数据实现ALS患者文本沟通。经颅聚焦超声刺激V5增强视觉运动BCI性能。

神经调控、神经刺激及BCI领域快速发展，多项高质量RCT证实其有效性，部分有望转化为常规治疗。

神经修复手术

contralateral C7（CC7）交叉移植术不仅改善右臂瘫痪，还通过fMRI发现语言相关脑区激活增强左半球损伤后失语。球囊导引导管相比常规导管导致更大血管内治疗功能结局恶化。 bailout 血管成形术或支架置入（BAOS）未改善临床结局且并发症更多。存在侧支流时，晚时间窗（6–24小时）血管内治疗改善功能结局且效应持续2年。血栓切除联合内科治疗对大核心梗死患者1年功能结局更优。球囊血管成形术联合积极内科管理降低症状性颅内动脉狭窄（sICAS）复合结局风险。微创血肿清除术在24小时内实施优于内科管理，改善脑出血180天功能结局。

药物神经修复治疗

聚焦超声暂时开放BBB后注射aducanumab，6个月内显著增加特定脑区Aβ清除。舌下依达拉奉右莰醇改善急性缺血性卒中（AIS）90天功能结局并抑制炎症因子。立即强化他汀治疗未减少轻度AIS或TIA卒中风险但可能改善功能结局。中等强度他汀联合依折麦布与高强度他汀疗效相似。氯吡格雷-阿司匹林联合降低轻度AIS或TIA90天内新发卒中风险。替奈普酶与阿替普酶在AIS溶栓中疗效和安全性相似。中药复方FYTF-919对中重度脑出血功能恢复无效。二甲双胍使用与老年2型糖尿病（T2DM）患者痴呆风险降低相关且呈剂量依赖性。替奈普酶联合dl-3-正丁基苯酞（NBP）在4.5–6小时时间窗内安全且改善神经功能。苏糖酸镁（MgT）改善睡眠质量、情绪及日常活动生产力。atogepant减少既往治疗失败发作性偏头痛患者每月偏头痛天数。

强化康复及其他

老龄化：5周腰椎混合辅助肢体（HAL）训练改善社区老年人躯体衰弱或 locomotor 综合征。

卒中：HAL辅助步态训练中，高龄、严重瘫痪及训练延迟与出院时行走依赖相关。单侧抗阻训练减轻肌肉萎缩、预防肌少症并改善上肢功能、抑郁症状及生活质量。沉浸式VR游戏改善慢性卒中上肢功能及日常生活质量。InTandem设备自主听觉-运动干预改善慢性卒中步行能力。

外骨骼训练：短期外骨骼训练改善慢性完全性SCI患者生活质量、疼痛及膀胱管理。外骨骼辅助行走加入急性住院康复（AIR）促进SCI患者运动感觉恢复。LiteStepper?单侧下肢外骨骼（ULLE）改善卒中后偏瘫平衡功能。

互联网交付的自我应用情绪管理程序（AMtE）缓解青少年焦虑抑郁障碍。单次粪菌移植（FMT）通过调节肠道菌群轻度持久改善早期PD运动症状。

局限性与总结

神经修复学领域发展迅速，本年鉴仅作为指南而非 exhaustive 参考，可能遗漏部分重要进展。2024年基础与临床研究均取得显著成就，尤其随机临床试验在神经调控、BCI、细胞疗法、手术及药物等领域展示阳性结果，部分值得转化为常规临床实践，鼓励读者进一步探索原创文献并参与该领域发展。