开心散通过重塑色氨酸代谢通路逆转难治性抑郁症的机制研究

来自中国的研究团队针对三环类抗抑郁药治疗无效的难治性抑郁症模型，开展开心散（KXS）单用及联合丙米嗪（IMI）的干预研究。结果发现KXS通过调节色氨酸代谢关键酶（TDO、KMO）、提升海马5-HT和KYNA水平、抑制神经炎症并激活BDNF-mTOR通路，显著改善抑郁样行为及HPA轴亢进，为TRD治疗提供新策略。

　　

研究团队通过建立促肾上腺皮质激素（ACTH）诱导的难治性抑郁症（TRD）大鼠模型，探究传统方剂开心散（Kai-Xin-San, KXS）单用及联合丙米嗪（imipramine, IMI）的治疗潜力。实验将60只Wistar大鼠随机分为6组，包括对照组、ACTH组、IMI组、KXS组、KXS+IMI组及IMI+锂盐（lithium, LIT）组，通过强迫游泳实验（FST）和旷场实验（OFT）评估行为学变化。

结果显示，KXS及其联合用药显著缩短FST不动时间（P<0.01），增加OFT总运动距离、站立次数、中心区域活动时间和进入次数（P<0.05或<0.01），并降低血清ACTH和皮质酮水平。在分子层面，KXS调控色氨酸（TRP）代谢通路：上调犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）、色氨酸羟化酶（TPH）、5-羟色胺（5-HT）和犬尿喹啉酸（KYNA），同时抑制肝脏和海马中的色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）、犬尿氨酸-3-单加氧酶（KMO）、犬尿氨酸/TRP比值及喹啉酸（QUIN）生成（P<0.05或<0.01）。此外，KXS联合治疗还降低神经炎症标志物和5-HT_2A受体表达，并通过激活脑源性神经营养因子（BDNF）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路修复谷氨酸能系统异常。分子对接分析提示，KXS中的茯苓酸（pachymic acid）、人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1）和远志皂苷（tenuifolin）可能与TDO酶结合发挥关键作用。

本研究揭示KXS（尤其联合IMI）通过多靶点调控TRP代谢、减轻神经炎症及HPA轴过度激活，为TRD治疗提供新型干预策略。