帕金森病与多系统萎缩中皮肤自主神经去支配与心血管自主神经功能衰竭的相关性研究

本研究针对帕金森病(PD)和多系统萎缩(MSA)患者常见的心血管自主神经功能衰竭和神经源性直立性低血压(nOH)问题，通过心血管自主神经测试、动态发汗试验、血浆去甲肾上腺素水平检测及皮肤活检量化自主神经支配，发现nOH与皮肤自主神经去支配显著相关，且严重程度与Hoehn-Yahr分级相关，为理解自主神经衰竭的病理机制及治疗策略提供了新视角。

　　

在神经退行性疾病领域，帕金森病(Parkinson's disease, PD)和多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)是两种常见的运动障碍疾病，它们不仅影响患者的运动功能，还常常伴随严重的自主神经功能障碍。心血管自主神经功能衰竭和神经源性直立性低血压(neurogenic orthostatic hypotension, nOH)是这些患者常见的临床表现，严重影响生活质量，甚至与疾病进展和生存期缩短相关。nOH定义为站立或倾斜3分钟内收缩压持续下降≥20 mmHg或舒张压下降≥10 mmHg，伴有异常的血流动力学反应。传统观点认为，MSA的自主神经衰竭主要源于中枢自主神经网络的退行性变，而PD则更多与周围自主神经病变相关。然而，近年来的研究提示，这种区分可能并不绝对，MSA患者也存在周围自主神经去支配的证据，包括发汗功能障碍和皮肤自主神经纤维的减少。这些发现挑战了既往的认知，并引发了对自主神经衰竭病理机制更深入探讨的需求。

为了明确nOH、心血管自主神经功能衰竭与周围自主神经去支配之间的关系，研究人员假设周围自主神经去支配参与了nOH的发生发展，并与心血管自主神经功能衰竭的严重程度相关。为此，他们开展了一项多中心研究，旨在通过综合评估心血管自主神经功能、发汗功能、血浆儿茶酚胺水平以及皮肤自主神经支配情况，系统分析PD和MSA患者中这些指标的相关性，并探索其临床意义。该研究结果发表在《Clinical Autonomic Research》杂志上，为理解自主神经衰竭的机制提供了新的实验依据。

研究人员招募了57例患者（37例PD和20例MSA），中位年龄64岁，并进行了心血管自主神经测试（包括站立血压监测、等长运动、深呼吸和Valsalva动作）、动态发汗试验(dynamic sweat testing, DST)以评估节后发汗功能、血浆去甲肾上腺素水平检测，以及皮肤活检以量化表皮内神经纤维密度(intraepidermal nerve fiber density, IENFD)、立毛肌和汗腺神经支配（使用泛神经元标记物PGP、胆碱能标记物VIP和肾上腺素能标记物DβH）。此外，还通过COMPASS-31和SFN-SIQ问卷评估了自主神经症状，并通过Hoehn-Yahr分级评估疾病严重程度。统计方法包括Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验及Spearman相关性分析。

研究结果显示，MSA组患者nOH发生率更高（78%），而PD组为36%。MSA患者表现出更严重的nOH、发汗功能障碍和皮肤去支配，但卧位去甲肾上腺素水平高于PD组。在nOH亚组中，仅有卧位去甲肾上腺素水平在MSA与PD间存在显著差异（P=0.04）。总体而言，nOH患者表现出更严重的心血管自主神经功能衰竭，包括对等长运动、深呼吸和Valsalva比的加压反应减弱；更严重的表皮内、立毛肌和汗腺神经支配减少；以及更严重的自主神经症状和更高的Hoehn-Yahr分级。nOH和心血管自主神经功能衰竭的严重程度与自主神经去支配、患者症状和Hoehn-Yahr分级显著相关（ρ≥0.50）。皮肤活检显示，MSA和PD患者的IENFD、立毛肌和汗腺神经支配均较健康对照组减少，其中MSA患者的汗腺神经支配（使用PGP和VIP标记）显著低于PD患者。此外，nOH患者的汗腺胆碱能神经支配（VIP标记）显著低于无nOH组（P=0.01）。相关性分析进一步揭示，站立5分钟收缩压下降幅度与立毛肌肾上腺素能神经支配（DβH标记）负相关（ρ=-0.54, P=0.003），与COMPASS-31评分（ρ=0.55, P=0.002）和Hoehn-Yahr分级（ρ=0.50, P=0.004）正相关。疾病持续时间也与nOH严重程度、皮肤去支配和疾病严重程度相关。

讨论部分强调，本研究首次在PD和MSA中揭示了皮肤肾上腺素能神经去支配与nOH存在及严重程度的相关性，表明周围自主神经病变在两种疾病的自主神经衰竭中均扮演重要角色。尽管MSA传统上被视为中枢性自主神经衰竭，但研究结果支持其也存在周围自主神经受累，这可能影响患者对治疗策略的反应，尤其是针对提升去甲肾上腺素可用性的药物（如droxidopa和atomoxetine）。此外，心血管自主神经测试参数在MSA与PD伴nOH亚组间无显著差异，提示这些测试可能无法可靠区分两者，但趋势显示MSA患者有更严重的直立性低血压和等长运动反应减弱，而PD患者有更低Valsalva比和心率反应，反映不同程度的心脏肾上腺素能去支配。研究局限性包括缺乏尸检诊断确认，且样本量较小，但通过长期随访和严格诊断标准确保了队列的可靠性。

总之，该研究结果表明，节后自主神经去支配 contributes to心血管自主神经功能衰竭在PD和MSA中，皮肤肾上腺素能神经纤维损失与nOH严重程度和患者报告结局相关，这为开发针对性治疗策略提供了理论基础，并凸显了皮肤活检作为评估自主神经功能的潜在生物标志物的价值。未来研究可进一步探索自主神经去支配的时空演变规律，以及其如何影响疾病进展和治疗反应。