综述：泛素-蛋白酶体系统在哮喘中的作用机制与治疗前景

本综述系统阐释了泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过蛋白质翻译后修饰调控哮喘病理进程的机制，重点分析了42个UPS组分与哮喘四大病理特征的关联，揭示了25组E3泛素连接酶-底物对和7组去泛素化酶（DUB）-底物对的调控网络，结合GWAS数据发现9个UPS基因的20个SNP位点与哮喘易感性相关，最终提出24个可成药靶点及PROTACs等新兴治疗策略，为哮喘靶向治疗提供新方向。

　　

泛素-蛋白酶体系统（UPS）的构成与功能

泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）是真核细胞内重要的蛋白质降解途径，通过泛素化修饰调控蛋白质稳定性与活性。该系统包含E1泛素激活酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶、去泛素化酶（Deubiquitinating Enzymes, DUBs）以及26S蛋白酶体复合物。在哮喘病理过程中，UPS通过特异性降解关键调控蛋白，参与炎症反应、气道收缩、黏液分泌和组织重构等生物学进程。

UPS组分在哮喘中的特异性表达

本研究共鉴定42个与哮喘相关的UPS核心组分，包括1个E2泛素结合酶、27个E3泛素连接酶、8个DUBs、1个兼具E3与DUB功能的双功能酶，以及5个26S蛋白酶体亚基。这些分子在气道上皮细胞、免疫细胞和气道平滑肌细胞中呈现特异性表达模式，例如E3连接酶Nedd4L通过调控上皮钠离子通道（ENaC）影响气道表面液体平衡，而蛋白酶体亚基PSMB8则参与抗原呈递过程。

泛素化与去泛素化调控网络

研究共发现25对E3连接酶-底物相互作用组合和7对DUB-底物调控组合。典型案例如E3连接酶Smurf2通过降解Smad7蛋白促进TGF-β信号通路导致气道重塑；DUB酶USP17则通过稳定IL-6和MMP9蛋白加剧气道炎症。这些分子对通过精确调控转录因子（如NF-κB）、细胞因子（如IL-4、IL-13）和基质金属蛋白酶（MMPs）的稳定性，影响Th2型免疫反应和上皮间质转化（EMT）过程。

遗传易感性与基因多态性

通过全基因组关联分析（GWAS）与文献整合，在9个UPS基因中鉴定出20个与哮喘易感性显著相关的单核苷酸多态性（SNP）位点。其中E3连接酶基因_PARK2的rs4703569位点与儿童哮喘发病风险相关，而DUB基因_USP38的rs11008324位点则与哮喘严重程度呈正相关。这些遗传变异可能通过改变酶活性或底物结合能力影响UPS功能。

靶向治疗策略与临床转化

研究筛选出24个具有成药潜力的UPS靶点，包括E3连接酶Cbl-b、DUB酶UCHL1等。目前已发现24种UPS相关化合物，其中10种（如蛋白酶体抑制剂硼替佐米）已证实具有抗哮喘作用，另有14种化合物展现潜在治疗价值。新兴技术如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）可特异性降解疾病相关蛋白，而纳米疫苗技术则能通过调控UPS增强抗原呈递效率。这些策略为开发哮喘精准治疗方案提供新思路。

研究展望与挑战

尽管UPS在哮喘中的作用机制研究取得显著进展，但仍面临组织特异性调控机制不明、泛素化位点验证困难等挑战。未来研究需结合单细胞测序、蛋白质组学和基因编辑技术，深入解析UPS组分在哮喘不同亚型中的动态变化，推动靶向UPS的个体化治疗策略临床转化。