长期太空飞行诱导免疫细胞H3K27ac表观遗传重编程揭示应激印记与免疫适应机制

本研究针对长期太空飞行中宇航员免疫系统功能紊乱的机制问题，通过分析CD4+与CD8+ T细胞中组蛋白修饰H3K27ac的动态变化，发现太空飞行可导致染色质可及性显著改变，涉及免疫应答、基因调控和细胞适应通路。部分表观遗传变化在返回地球50天后仍持续存在，为太空医学及地球免疫相关疾病研究提供新的分子视角。

　　

太空，是人类千年以来不断探索的终极边疆。然而，长期的太空飞行对宇航员的身体构成了多重挑战，包括微重力、宇宙辐射、隔离环境以及昼夜节律紊乱等极端应激因素。这些因素不仅影响大脑、肠道等器官系统，更对免疫系统产生深远影响。免疫系统作为维持机体稳态和抵御疾病的核心网络，在长期太空任务中容易出现功能失调，包括T细胞功能下降、潜伏病毒再激活以及慢性炎症状态等问题。尽管过去的研究多聚焦于免疫细胞组成和功能变化，其背后的分子机制，尤其是表观遗传调控层面，仍知之甚少。

在此背景下，Tabea L. Fullstone等研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项突破性研究，系统分析了长期太空飞行对宇航员免疫细胞表观基因组的影响，特别是组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac）这一活跃染色质标记的动态变化。

该研究选取了三名执行超过6个月国际空间站任务的男性宇航员，并匹配了三名地面对照组志愿者。分别在飞行前、返回后24小时内以及返回后20–50天采集外周血单核细胞（PBMC），进而分选CD4⁺（辅助T细胞）和CD8⁺（细胞毒性T细胞）淋巴细胞亚群。应用低细胞数需求下仍保持高分辨率的Cleavage Under Targets and Tagmentation（Cut&Tag）技术，对这些细胞中的H3K27ac修饰进行全基因组水平检测，并通过生物信息学方法分析差异区域及其相关功能通路。

研究人员首先确认，长期太空飞行并未引起PBMC各亚型比例的显著改变，说明细胞组成变化并非本研究中表观遗传现象的主要驱动因素。随后，通过Cut&Tag技术，他们在CD8⁺细胞中成功识别出19,025个H3K27ac标记区域，在CD4⁺细胞中识别出23,967个。这些区域在细胞类型间显示高度特异性，例如CD4和CD8A基因的启动子区域乙酰化修饰仅分别富集于CD4⁺与CD8⁺细胞中，证实了数据可靠性。

最为关键的发现是，太空飞行导致两类免疫细胞中H3K27ac修饰发生广泛变化。在CD8⁺细胞中，丢失H3K27ac的区域多集中在基因启动子附近（<1 kb），而获得该修饰的区域则多位于增强子元件（如内含子和基因间区）。这些变化被划分为三类动态模式：早期应答（返回后1天内变化）、晚期应答（返回后20–50天变化）以及长期应答（两个时间点均变化且未恢复）。早期应答区域在返回时变化最显著，晚期应答区域在恢复期才充分显现，而长期应答区域则可能代表持久甚至不可逆的表观遗传印记。

功能富集分析进一步揭示，CD8⁺细胞中获得H3K27ac的区域显著富集于T细胞受体信号、干扰素反应和抗原呈递等免疫通路，而CD4⁺细胞中则与粒细胞分化、造血过程以及髓系白细胞活化相关。非免疫通路方面，这些差异区域还涉及细胞骨架重组、蛋白泛素化修饰、JAK-STAT信号负调控等，提示微重力与应激可能通过影响细胞结构及信号转导间接调节免疫反应。尤为值得注意的是，一些与胚胎发育相关的通路（如左右模式形成、体轴延伸）也在差异区域中显著富集，暗示太空环境可能激活了在正常成人细胞中本应沉默的发育程序。

这项研究不仅首次描绘了长期太空飞行中免疫细胞H3K27ac修饰的动态图谱，也揭示了表观遗传调控在应激适应中的核心作用。部分修饰变化在返回地球近两个月后仍持续存在，说明太空飞行可能对免疫系统留下长期“分子记忆”。这些发现对未来深空探索任务中宇航员健康维护措施的制定具有重要指导意义。此外，由于太空环境中的应激反应与地球上某些慢性疾病（如免疫缺陷、自身免疫病、癌症甚至衰老）中的免疫失调具有相似性，该研究也为理解地缘应激相关疾病提供了新的表观遗传视角。

尽管受限于样本量较小和宇航员群体的特殊性，本研究通过精细的实验设计和严谨的数据分析，为太空免疫学领域贡献了宝贵的数据资源和分析框架。未来研究可进一步整合多组学数据，揭示这些表观遗传变化如何直接调控基因表达并影响免疫功能，从而开发出针对性的干预策略，保障宇航员在长期太空任务中的健康，同时促进地面免疫相关疾病的机制研究和治疗进展。