综述：肠道微生物组与线粒体在精神障碍精神分裂症中的交互作用：新兴机制与治疗靶点

本综述系统探讨了肠道-线粒体轴（Gut-mitochondria axis）在精神分裂症（SCZ）病理机制中的核心作用，揭示了肠道菌群失调（如Faecalibacterium减少、Proteobacteria增加）通过脂多糖（LPS）、三甲胺-N-氧化物（TMAO）等代谢物诱发神经炎症，同时线粒体功能障碍（OXPHOS受损、ROS堆积、mtDNA突变）加剧突触和神经递质（多巴胺、谷氨酸、GABA）紊乱。文章进一步提出以益生菌、抗氧化剂和饮食干预为靶向的治疗策略，为SCZ的个性化治疗提供新方向。

　　

肠道微生物组与线粒体在精神分裂症中的交互作用：新兴机制与治疗靶点

引言

精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）是一种复杂的神经精神障碍，全球患病率约1%，其特征包括阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（社交退缩）和认知缺陷。传统上SCZ被归因于多巴胺系统失调，但近年研究发现肠道微生物组和线粒体功能异常在其病因中扮演关键角色。肠道-线粒体轴作为新兴研究范式，通过连接胃肠道微生物与线粒体能量代谢及脑健康，为SCZ的发病机制提供了全新视角。

肠道菌群改变及其对脑功能的影响

肠道微生物组由细菌、病毒和真菌等微生物构成，对维持全身健康（包括认知功能）至关重要。SCZ患者普遍存在肠道菌群失调，表现为有益菌（如Faecalibacterium和Roseburia）减少，而促炎菌（如Proteobacteria）增加。这种失调导致微生物代谢物脂多糖（LPS）和三甲胺-N-氧化物（TMAO）水平升高，破坏肠道屏障完整性，引发全身性炎症。LPS通过激活Toll样受体4（TLR4）和核因子κB（NF-κB）信号通路，促进神经炎症和小胶质细胞活化，最终影响血脑屏障功能并加剧脑内氧化应激（OS）。

线粒体与神经元能量稳态

线粒体是细胞能量生产的核心细胞器，通过氧化磷酸化（OXPHOS）生成三磷酸腺苷（ATP）。神经元依赖高水平ATP以维持突触可塑性、神经递质合成和离子平衡。SCZ中线粒体功能异常表现为OXPHOS效率降低、电子传递链（ETC）复合体（特别是Ⅰ和Ⅳ）活性下降、活性氧（ROS）积累、mtDNA突变以及钙离子（Ca2?）稳态失调。这些缺陷直接导致突触能量供应不足和多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质系统紊乱。

中枢与外周线粒体功能障碍

线粒体异常不仅限于中枢神经系统（CNS），还存在于外周组织（如血细胞和皮肤成纤维细胞），表明SCZ是一种全身性能量代谢紊乱疾病。神经影像学和尸检研究显示，SCZ患者脑内线粒体形态异常、生物合成减少和自噬（mitophagy）受损。外周标志物如血浆中细胞游离mtDNA和乳酸水平升高，进一步支持线粒体功能障碍的系统性特征。

微生物标志物在SCZ诊断中的潜力

基于宏基因组学的研究已识别出26种细菌物种标志物，可区分SCZ患者与健康对照（曲线下面积AUC达0.896）。例如，Faecalibacterium prausnitzii的减少和链球菌属（Streptococcus）的增加与SCZ严重程度相关。这些微生物标志物联合代谢物（如SCFAs、LPS）检测，有望成为SCZ的辅助诊断工具。

治疗策略与未来方向

针对肠道-线粒体轴的治疗策略包括：

1. 1.

   益生菌和益生元：恢复肠道菌群平衡，增加短链脂肪酸（SCFAs）产生，强化肠道屏障；

2. 2.

   线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ）：减轻ROS介导的氧化损伤；

3. 3.

   饮食干预：高纤维和地中海饮食模式可促进有益菌生长；

4. 4.

   抗炎治疗：阻断TLR4/NF-κB通路以抑制神经炎症。

   未来研究需深入探索肠道菌群与线粒体间的分子对话机制，推动SCZ的个性化治疗发展。

结论

精神分裂症的病理机制已超越传统神经化学模型，肠道微生物组与线粒体功能障碍通过“菌群失调→神经炎症→线粒体衰竭→突触功能障碍”的恶性循环共同推动疾病进程。整合微生物组学、线粒体生物学和神经科学的多学科研究，将为SCZ的早期诊断和机制靶向治疗开辟新途径。