苯并[a]芘通过EphA/EphrinA5信号通路介导突触重塑异常与神经毒性机制研究

本文系统探讨了环境污染物苯并[a]芘（B[a]P）通过调控EphA4/EphA5-EphrinA5信号通路诱发突触重塑异常（表现为突触蛋白SYP、PSD95表达下调）并导致认知功能障碍的分子机制，为阐明B[a]P神经毒性提供了新的靶点与干预策略。

　　

Highlight

本研究首次揭示B[a]P通过干扰EphA/EphrinA5双向信号传导（涉及EphA4/EphA5上调和EphrinA5下调），导致突触超微结构损伤（突触间隙增宽、突触活性区紊乱）和突触标志蛋白（SYP、PSD95）表达异常，进而引发空间认知与自发行为缺陷。

Animal grouping and treatment

40只健康成年ICR雄性小鼠随机分为溶剂对照组（花生油）和B[a]P暴露组（0.5、2、10 mg/kg剂量），隔日腹腔注射持续60天。暴露结束后进行行为学测试、海马超微结构观测（透射电镜）及大脑皮层蛋白表达分析（Western blot）。

Results

1. 1.

   行为学层面：中、高剂量B[a]P组小鼠出现空间探索能力下降和自发活动异常（P<0.05）；

2. 2.

   超微结构：海马突触间隙显著增宽，突触活性区模糊不清；

3. 3.

   分子水平：大脑皮层SYP、PSD95蛋白表达量呈剂量依赖性降低，同时EphA4、EphA5蛋白显著上调（中、高剂量组），而EphrinA5在高剂量组明显抑制；

4. 4.

   细胞实验：HT22神经元经B[a]P（0.2-20 μM）处理48小时后，细胞活力与数量下降，突触形态异常，EphA4/A5蛋白表达升高而EphrinA5被抑制，与体内结果一致。

Discussion

Eph/Ephrin信号通路在突触可塑性调控中具有核心作用。本研究证实B[a]P通过破坏EphA4/EphA5与EphrinA5的平衡（受体激活过度而配体抑制），导致突触后密度蛋白（如PSD95）组装障碍和突触前囊泡蛋白（SYP）分泌异常，最终引发神经回路功能紊乱。该机制为B[a]P相关神经退行性疾病提供了新的干预靶点。

Conclusion

B[a]P通过干扰EphA/EphrinA5信号通路诱发突触重塑异常，是其神经毒性的关键分子机制之一。