基于神经影像与性激素动态的重性抑郁障碍亚型：跨性别与年龄组的精准解析

本综述创新性地整合多模态神经影像与性激素动态分析，提出基于图多卷积注意力池化网络（GMCNAP）的MDD亚型识别框架。研究发现性激素（雌激素/睾酮）水平与抑郁症状存在性别-年龄特异性关联，首次揭示感觉运动网络（男性）和扣盖网络（女性）可作为关键生物标志物，为MDD的精准分型与干预提供新范式。

　　

Highlight

性激素波动与重性抑郁障碍（MDD）的神经机制关联成为研究新焦点。本研究通过整合多中心大数据与机器学习技术，揭示了性激素驱动的MDD亚型存在显著性别与年龄特异性差异。

Background

功能连接（FC）特征已成为提升MDD诊断与治疗效力的关键生物标志物。尽管性激素在MDD病理机制中扮演核心角色，但与性激素波动直接关联的神经影像特征至今尚未被系统探索。

Methods

本研究首先基于包含7,316名参与者的数据集，分析性激素与抑郁症状在跨年龄、跨性别群体中的关联。进一步采用REST-meta-MDD队列（含753名MDD患者），构建基于图多卷积网络（GMC）与注意力池化（Attention Pooling）的新型分类框架，以识别与性激素动态相关的MDD亚型。

Results

研究发现：两性MDD患者均显示较健康对照组（HC）更高的雌激素水平；女性MDD患者还表现出更高的睾酮水平。抑郁症状的年龄差异主要存在于女性群体中（青年vs.中年），而男性中未发现显著年龄相关变化。本研究提出的GMCNAP模型在青年与中年MDD患者分类中准确率超过75%。鉴别性特征主要集中于男性的感觉运动网络（Sensorimotor Network）与女性的扣盖网络（Cingulo-Opercular Network）。

Conclusion

这些发现表明，具有性别与年龄特异性的功能连接特征对识别MDD亚型至关重要，尤其适用于女性患者。与终生性激素波动的间接关联提示，未来研究应聚焦于跨年龄-性别维度的激素效应机制，而非简单对比影像差异。这一研究范式有望推动MDD个性化诊疗与临床干预策略的革新。

Introduction

重性抑郁障碍（MDD）是一种临床表现复杂的心理疾病，其症状多样性为诊断与治疗带来巨大挑战。临床症状涵盖情绪、睡眠、精力、食欲及运动活动等多个维度的紊乱，反映出MDD可能存在不同亚型（Drysdale et al., 2017; Putnam et al., 2017）。MDD的性别差异已被充分记录：在成人及青少年群体中，女性患病率显著更高（Shorey et al., 2022; Barth et al., 2023）。我们前期研究表明，女性MDD患者主要表现抑郁症状，而男性则更多显示焦虑症状。此外，男性MDD患者的症状严重度及自杀率也高于女性（Olgiati et al., 2024）。因此，性别可能是识别抑郁亚型的关键因素。

性激素在塑造内在网络活动及相关行为的性别差异中至关重要，进而影响抑郁易感性的性别特异性（Theriault and Perreault, 2019）。性激素（尤其是女性激素）在一生中呈现动态变化模式：育龄期女性激素水平稳定，而围绝经期过渡阶段则发生显著波动。研究表明，女性性激素在育龄期内的波动会增加MDD发病风险（Barth et al., 2023; Deecher et al., 2008），且在经前期、产后及围绝经期等激素变化最剧烈阶段患病率尤其高（Seney et al., 2022）。Bloch等人（Bloch et al., 2000; 2005）已识别出一种女性中与性激素变化相关的“激素敏感型”MDD亚型。相较之下，男性性激素在MDD中的作用研究较少，可能因为男性激素与年龄的关联不如女性显著。尽管de Wit等人（de Wit et al., 2019）未发现男性MDD与健康对照在睾酮水平上的差异，Ting Sun（Sun et al., 2021）却报道男性MDD患者睾酮水平更低。鉴于样本量差异及成人生命周期中性激素变化模式尚未被充分考量，仍需进一步研究。

性激素变化已显示出独特的神经影像特征（Payne et al., 2009）。例如，Paternina-Die等人（Paternina-Die et al., 2024）监测了妊娠、分娩及产后阶段的脑皮质体积变化，揭示了妊娠期皮质减少的动态轨迹及产后恢复模式。产后性激素的急剧下降可能是驱动该变化的关键因素。此外，在围绝经期女性中，促性腺激素释放激素激动剂诱导的抑郁症状与前脑岛活动增强及杏仁核-右颞叶皮层功能连接（FC）呈正相关（Henningsson et al., 2015; Fisher et al., 2017）。人类连接组计划（Human Connectome Project）的一项研究证明，皮质与海马的T₁/T₂加权信号强度与两性性激素水平显著相关（Kuchenhoff et al., 2024）。性激素通过受体相互作用发挥效应，关键调控神经保护、突触可塑性及情绪调节，对神经精神疾病具有深远影响（Toumba et al., 2024）。大量证据一致表明，性激素受体在杏仁核、下丘脑、大脑皮质、海马及多个皮质下区域密集分布（Arjmand et al., 2023）。这些发现共同提示，性激素波动可诱导高受体密度脑区的结构与功能改变。

机器学习（ML）方法已被广泛应用于识别MDD的神经影像生物标志物（Drysdale et al., 2017; Winter et al., 2024）。支持向量机（SVM）、逻辑回归和线性判别分析是传统的分类算法。近年来，连接组学分类方法相比传统方法展现出显著性能提升（Udayakumar and Subhashini, 2024）。图论方法能有效捕捉脑区间的复杂相互作用，因其对非欧几里得数据的适应性而在FC研究中占主导地位（Wang et al., 2010; Seguin et al., 2023）。这些方法通过系统检验MDD内在FC模式，显著深化了对该疾病复杂性的理解（Jun et al., 2020）。在此基础之上，图神经网络（GNNs），尤其是图卷积网络（GCNs）的兴起，推动了FC研究的活跃进展（Jun et al., 2020; Kong et al., 2021）。然而，GCNs等深度学习（DL）方法需大量数据以确保准确性与泛化性能。为解决此问题，我们采用图多卷积（GMC）层整合多视角节点特征，并为不同跳数邻居分配差异化注意力，从而丰富节点表征。因此，我们利用新颖的图多卷积注意力池化网络（GMCNAP），基于GCN的GMC框架有效捕捉FC中脑区间的复杂关系。

基于性激素随年龄变化且在男女中效应不同的理论，本研究旨在探索不同性别与年龄组MDD患者的症状与神经影像差异，并据此识别MDD亚型。我们验证了性激素对MDD的影响，进而运用GMCNAP阐明跨性别与年龄的MDD亚型潜在神经影像机制。我们假设不同性别与年龄组的MDD患者呈现 distinct 临床症状，且MDD亚型具有独特的神经影像生物标志物，所有这些均与性激素变化相关。