精神分裂症的多模态脑连接组脑龄研究：揭示神经发育偏离与脑龄加速老化

本综述基于多模态磁共振成像（MRI）技术，结合机器学习算法，系统探讨了早发性精神分裂症（EOS）患者脑龄偏离正常发育轨迹的现象。研究发现，基于结构连接组（SC）和形态相似性连接组（MSC）的脑龄预测模型性能优异，而功能连接组（FC）表现较差；EOS患者表现出显著的脑龄差距（Brain Age Gap），且与临床症状严重程度呈正相关。这一研究为精神分裂症的“加速脑老化假说”提供了来自神经发育视角的新证据，具有重要临床意义。

　　

Highlight

本研究通过多模态脑成像与机器学习方法，揭示早发性精神分裂症（EOS）患者存在显著的脑龄偏离现象，结构连接组（SC）与形态相似性连接组（MSC）模型在脑龄预测中表现优异，而功能连接组（FC）模型预测能力较弱。EOS患者表现出明显增大的绝对脑龄差距，且在儿童期与青少年期呈现相反的变化趋势。脑龄差距与患者临床症状严重程度呈正相关。这些发现从多模态脑龄视角表明，精神分裂症患者在早期即存在脑龄超前现象。

Introduction

精神分裂症的病理过程起源于大脑发育早期（J. L. Rapoport et al., 2012），通常表现为皮质加速变薄和突触过度修剪（Keshavan et al., 1994; Sekar et al., 2016）。这些过程可能导致可通过磁共振成像（MRI）在活体中观察到的结构和功能改变。近年来的研究尝试从生物学年龄角度建模疾病效应，采用数据驱动的机器学习策略（Constantinides et al., 2023），但患者偏离典型大脑发育轨迹的具体模式尚未明确。

神经发育进程可通过基于MRI信息估计的脑龄（Biological Brain Age）来量化（Cole and Franke, 2017; Dosenbach et al., 2010; Hanson et al., 2024）。机器学习算法可将高维MRI数据转化为个体脑龄预测值。预测脑龄与实际年龄之间的差异称为脑龄差距（Brain Age Gap），以往常被视为模型误差，但近年研究发现其具有生理意义：脑龄差距与认知功能相关（Cole and Franke, 2017），且在精神分裂症、双相障碍、重度抑郁等疾病中显著增大（Kaufmann et al., 2019）。因此，脑龄差距可作为衡量患者偏离健康脑发育轨迹的可靠指标。

精神分裂症患者的脑龄差距普遍增大，不同研究报告的差距在+2.6至+7.8岁之间（Hajek et al., 2019 等）。较高的脑龄差距与患者功能较差（Demro et al., 2022）、临床结局不良（Koutsouleris et al., 2014）相关。这一现象被归因于“加速脑老化假说”（Kirkpatrick et al., 2008），即患者生物年龄早于实际年龄，导致其易患老年相关疾病（Dieset et al., 2016）和早逝（Hjorthoj et al., 2017）。值得注意的是，青少年和年轻EOS患者（16–22岁）同样存在脑龄差距增大（Truelove-Hill et al., 2020），且差距随疾病阶段推进而逐渐扩大（Koutsouleris et al., 2014）。尽管部分研究未发现与发病年龄或病程的关联（Constantinides et al., 2023），脑龄差距仍很可能与发育过程及病理阶段密切相关。因此，刻画EOS青少年患者的脑龄差距及其变化模式，对理解精神分裂症的脑老化机制具有重要意义。

目前大多数脑龄研究基于单模态结构影像，如T1加权MRI（T1w-MRI）或扩散张量成像（DTI）。不同模态的脑影像具有不同的发育轨迹和遗传基础（Elliott et al., 2018）。近期研究发现，T1w-MRI衍生的脑龄差距遗传度最高，与多种疾病和表型相关；DTI衍生的差距与癌症特征、自闭症及体格指标相关；静息态功能MRI（rs-fMRI）衍生的差距则与教育表现和精神分裂症亚型轻度相关（Wen et al., 2024）。因此，多模态影像可提供互补且接近病因的内表型（Kendler and Neale, 2010）。

本研究利用T1w-MRI、DTI和rs-fMRI三类数据估计EOS患者的脑龄。鉴于老化可能与发育过程连续统一（Cohen et al., 2020; Kinzina et al., 2019），我们假设脑龄差距在精神分裂症青少年中早期即已出现（Constantinides et al., 2023），并与临床症状相关。

Conclusion

本研究通过多模态脑龄分析，发现EOS患者存在增大的脑龄差距，表明其在神经发育早期即偏离典型轨迹。更大的神经发育偏离与更严重的临床症状相关。这些从神经发育视角获得的发现，为精神分裂症的“加速脑老化假说”提供了新的见解。