基于网络Meta分析探究饥饿素及其亚型在进食障碍中的病理机制与临床意义

为解决进食障碍（EDs）中食欲调节紊乱的生物学机制问题，研究人员开展了一项关于饥饿素（ghrelin）及其亚型（酰基化ghrelin, AG；去酰基化ghrelin, DAG）的系统评价与网络Meta分析。研究发现AN和BN患者空腹ghrelin水平显著高于健康对照，而BED患者水平较低；AG和DAG在AN患者中显著升高且恢复期仍异常。该研究揭示了ghrelin系统在ED亚型中的差异化调控模式，为开发靶向治疗策略提供了重要依据。

　　

进食障碍（Eating Disorders, EDs）是一组以食欲调节和能量平衡受损为特征的严重精神疾病，主要包括神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）、神经性贪食症（Bulimia Nervosa, BN）、暴食症（Binge Eating Disorder, BED）以及回避性/限制性摄食障碍（Avoidant/Restrictive Food Intake Disorder, ARFID）。这些疾病不仅对患者的心理健康造成严重影响，还常伴有多种并发症和高死亡率风险。近年来，基因组学研究发现AN与代谢特征存在遗传关联，因此AN被重新定义为一种代谢-精神障碍，这一观点也得到BED相关研究的支持。

在EDs的病理生理机制中，生物因素扮演着关键角色。其中，饥饿素（ghrelin）作为一种胃底内分泌细胞产生的促食欲激素，在食欲刺激和能量稳态调节中起着核心作用。ghrelin通过作用于下丘脑和脑干调节稳态进食，同时还通过奖励系统影响非稳态进食。此外，ghrelin还与应激反应、童年虐待经历以及临床预后存在关联。ghrelin存在两种主要亚型：酰基化ghrelin（Acyl-ghrelin, AG）和去酰基化ghrelin（Desacyl-ghrelin, DAG），两者在调节进食、体力活动和能量代谢方面都具有重要作用。

尽管已有研究证实AN患者中ghrelin、AG和DAG水平显著高于健康对照（Healthy Controls, HC），但既往meta分析存在明显局限性：要么只关注AN而排除其他ED诊断类别，要么对ghrelin及其亚型的评估不够全面，且未能涵盖所有现有文献。更重要的是，目前缺乏针对不同ED亚型（包括BN、BED、ARFID以及AN恢复期患者）的系统比较研究。

为解决这些问题，来自意大利佛罗伦萨大学的研究团队在《Progress in Natural Science: Materials International》上发表了一项全面的网络Meta分析研究。该研究旨在通过系统评价和网络Meta分析方法，探究空腹血液中ghrelin及其亚型（AG和DAG）在不同ED诊断类别中的水平差异，包括与HC的比较以及各ED亚型间的差异。

研究人员采用了多层次线性混合效应meta回归模型进行网络Meta分析，主要技术方法包括：系统检索PubMed、Embase和Scopus数据库（2001年11月至2025年1月），遵循PRISMA指南；使用多水平臂基网络meta分析方法；建立线性混合效应meta回归模型，控制BMI、性别、血液成分和测定类型等协变量；纳入研究级随机效应、诊断标准和测定方法等嵌套随机效应；使用R 4.4.2软件和metafor、dplyr等包进行统计分析；通过JBI批判性评估清单评估偏倚风险。

研究结果基于80项符合条件的研究，其中包括68项关于ghrelin的研究、16项关于AG的研究和9项关于DAG的研究。大多数研究聚焦AN患者（n=50），而BN（n=18）、BED（n=7）和ARFID（n=3）的研究相对较少。

3.1. 网络Meta分析

模型估计显示，所有诊断类别的ghrelin血液水平估计值均显著（p<0.001）。BMI系数不显著，表明ghrelin水平与BMI无关。性别和血液成分类型也未显示显著差异，但测定类型存在显著差异，EIA方法产生的平均ghrelin水平高于ELISA和RIA方法。AG水平的估计同样显示各诊断类别均显著（p<0.001），且BMI系数显著，表明AG水平与BMI呈正相关。DAG水平的估计也显示各诊断类别显著（p<0.001），但与BMI无显著关联。

3.2. 跨诊断组比较

ghrelin水平在AN个体中显著高于HC，BN个体也显示ghrelin水平显著高于HC，而BED个体的ghrelin水平显著低于BN。ARFID与HC比较无显著差异。AG水平在AN和AN恢复期（AN-rec）个体中显著高于HC，BN与HC比较无显著差异。DAG水平在AN和AN-rec个体中显著高于HC。

3.3. 时间对AN个体ghrelin水平的影响

对5项提供具体时间点的纵向研究分析表明，在调整诊断、BMI、血液成分和测定时间后，ghrelin水平随时间推移而显著降低。尽管如此，AN个体的ghrelin水平在不同时间点仍持续高于HC。

研究结论与讨论部分强调，本研究提供了ghrelin及其亚型（AG和DAG）在不同ED亚型中的最新meta分析结果，首次将ARFID、BN和BED与AN一同纳入分析，并包含了AN恢复期个体的研究。

研究发现表明，ghrelin及其亚型的改变在ED亚型中并不一致。在AN中，空腹ghrelin及其两种亚型水平持续高于HC，支持了这是对长期能量缺乏和慢性代谢应激的适应性神经内分泌反应的假设。这些升高在AN恢复期仍然存在（尽管有所减弱），表明受体抵抗或ghrelin系统正常化的延迟可能持续到体重恢复之后。BN显示空腹ghrelin水平升高但没有一致的亚型改变，表明部分失调可能更多与行为模式有关，如暴食-清除循环和饱腹感信号受损。相反，在ARFID中，空腹ghrelin水平与HC相当，尽管某些个体存在类似的BMI降低和摄入限制。BED的特征是较低的空腹ghrelin水平和减弱的亚型变化，与肠-脑信号传导中断以及饥饿和饱腹感线索的慢性失调一致。

这些发现强调了ghrelin水平可能受到除BMI变化以外因素的影响，特别是与ED亚型相关的神经生物学相关因素或喂养行为。然而，对某些EDs，特别是ARFID中ghrelin的评估仍然不足。关注ARFID的研究仍然有限，强调需要未来研究探索ghrelin在ARFID中的动态变化。此外，考虑疾病不同阶段（包括恢复期）的研究对于阐明ghrelin在EDs治疗和恢复过程中的动态变化至关重要。最终，旨在研究ghrelin抵抗、其与其他激素和神经因素的关系及其调节喂养行为能力的研究对于推进治疗方法至关重要。针对ghrelin抵抗的治疗可能提供新的干预途径，特别是在调节食欲和喂养行为方面。