性激素波动与年龄性别交互视角下重度抑郁症（MDD）功能连接亚型识别及图神经网络分类研究

本文系统探讨了性激素（雌激素、睾酮）波动与重度抑郁症（MDD）的年龄-性别特异性关联，创新性采用图多卷积注意力池化网络（GMCNAP）解析功能连接（FC）生物标志物，为MDD亚型分型及个体化诊疗提供神经影像学依据。

　　

Abstract

Background

功能连接（FC）特征作为有效生物标志物，可提升重度抑郁症（MDD）的诊断与治疗水平。性激素在MDD发病机制中起关键作用，但与性激素波动特异性关联的神经影像标志物在MDD识别中仍亟待探索。

Methods

采用包含7316名具有性激素和抑郁评估参与者的数据集，分析不同年龄和性别群体中抑郁与性激素的关系。此外，基于包含753名MDD患者的REST-meta-MDD数据集，我们建立了新型图分类框架（整合多卷积网络与注意力池化），以识别与性激素动态相关的MDD亚型。

Results

两性MDD个体均显示雌激素水平高于健康对照（HC）。女性MDD个体的睾酮水平也高于HC。年轻与中年MDD个体的抑郁症状差异主要存在于女性，而男性未发现显著年龄相关变化。我们的新方法在分类年轻与中年MDD患者时准确率超过75%。判别特征主要位于男性的感觉运动网络和女性的扣带-岛盖网络。

Conclusion

这些发现揭示，性别与年龄特异性的FC特征对识别MDD亚型至关重要，尤其对女性患者。与终生性激素波动的间接关联表明，未来研究应关注跨年龄-性别维度的性激素效应，而非仅对比影像差异。因此，该方法可推动个性化MDD诊断与临床干预。

Introduction

重度抑郁症（MDD）是一种临床表现复杂的精神障碍，其症状多样性给诊断和治疗带来挑战。临床症状涵盖情绪、睡眠、精力、食欲和运动活动紊乱谱系，反映其异质性提示存在不同MDD亚型（Drysdale et al., 2017; Putnam et al., 2017）。MDD表现的性别差异已被充分记录，女性在成人和青少年群体中患病率更高（Shorey et al., 2022; Barth et al., 2023）。我们前期研究表明女性MDD主要呈现抑郁症状，而男性表现出更多焦虑症状。此外，男性MDD患者显示比女性更高的严重程度和自杀率（Olgiati et al., 2024）。因此，性别可能是识别抑郁亚型的关键因素。

性激素对塑造内在网络活动和相关行为的性别差异至关重要，进而影响抑郁的性别特异性易感性（Theriault and Perreault, 2019）。性激素，尤其是女性性激素，在一生中具有自身变化模式。育龄期间女性性激素水平稳定，但围绝经期过渡期间这些水平发生显著改变。研究表明育龄期内女性性激素波动增加患MDD风险（Barth et al., 2023; Deecher et al., 2008），尤其在经前期、产后和围绝经期阶段患病率极高，此时激素变化最为显著（Seney et al., 2022）。Bloch等人（Bloch et al., 2000; Bloch et al., 2005）已识别出女性中与性激素变化相关的激素敏感型MDD亚型。相比之下，性激素在男性MDD中的作用探索较少，可能因男性性激素与年龄的关联不如女性明显。虽然de Wit等人（de Wit et al., 2019）发现有无MDD的男性睾酮水平无差异，但Ting Sun（Sun et al., 2021）报道男性MDD患者睾酮水平较低。鉴于样本量差异和成年生命周期性激素变化模式尚未被充分考虑，需进一步研究。

性激素变化已显示具有 distinct 神经影像特征（Payne et al., 2009）。例如，Paternina-Die等人（Paternina-Die et al., 2024）监测妊娠、分娩和产后期间大脑皮层体积变化，揭示妊娠期间皮层减少的动态轨迹产后减弱。产后期间性激素快速下降可能是影响此变化的关键因素。此外，围绝经期女性中，促性腺激素释放激素激动剂诱导的抑郁症状与前岛叶活动增强及杏仁核-右颞叶FC呈正相关（Henningsson et al., 2015; Fisher et al., 2017）。人类连接组计划的一项研究表明，两性皮层和海马T₁/T₂加权信号强度与性激素水平显著相关（Kuchenhoff et al., 2024）。性激素通过受体相互作用发挥作用，关键调节神经保护、突触可塑性和情绪调控，对神经精神疾病具有深远影响（Toumba et al., 2024）。大量证据一致表明性激素受体在杏仁核、下丘脑、大脑皮层、海马和多个皮层下区域密集分布（Arjmand et al., 2023）。总之，这些发现表明性激素波动诱导具有高受体密度脑区的结构和功能改变。

机器学习（ML）方法已广泛用于识别MDD的神经影像生物标志物（Drysdale et al., 2017; Winter et al., 2024）。支持向量机（SVM）、逻辑回归和线性判别分析是传统的分类ML算法。近年来，基于连接组的分类相比这些传统方法显示出提供显著性能提升的潜力（Udayakumar and Subhashini, 2024）。图论方法有效捕捉脑区间复杂相互作用，因其适用于非欧几里得数据而在FC研究中占主导地位（Wang et al., 2010; Seguin et al., 2023）。它们通过系统检查MDD的内在FC模式，在阐明其复杂性方面表现出显著功效（Jun et al., 2020）。在此基础上，图神经网络（GNNs），特别是图卷积网络（GCNs）的出现，推动了FC研究的活跃进展（Jun et al., 2020; Kong et al., 2021）。然而，像GCNs这样的深度学习（DL）方法需要大量数据以确保准确和可泛化的性能。为此，我们采用图多卷积（GMC）层整合多视角节点特征，并为不同跳数的邻居分配 distinct 注意力，从而丰富节点表示。因此，我们利用新颖的图多卷积注意力池化网络（GMCNAP），基于GCN的GMC框架有效捕捉FC中脑区间的复杂关系。

基于性激素随年龄变化且在男女中效应不同的理论，本研究旨在探索不同性别和年龄组MDD患者的症状和神经影像差异，并据此识别MDD亚型。我们验证了性激素对MDD的影响，随后采用GMCNAP阐明跨性别和年龄的MDD亚型潜在神经影像机制。我们假设不同性别和年龄组的MDD患者呈现 distinct 临床症状，且MDD亚型具有独特的神经影像生物标志物，所有这些均与性激素变化相关。