多基因易感性与产前感染协同调控大鼠神经发育、突触密度及预期行为的机制研究

本研究针对精神分裂症的多基因与环境交互作用机制，通过APO-SUS大鼠模型结合Poly I:C诱导的产前免疫激活（MIA），首次系统揭示了多基因易感性导致早期神经发育异常（超声发声/USVs模式改变、心率变异性/HRV降低）、突触标记蛋白（Synaptophysin、PSD95）时空特异性表达紊乱及预期行为缺损。研究发现MIA意外部分逆转APO-SUS大鼠的HRV异常和突触过度增生，表明遗传与环境风险因子存在拮抗效应，为精神疾病病因学提供了新的非线性交互模型。

　　

精神分裂症作为一种复杂的神经精神障碍，其病因始终是学界关注的焦点。传统研究多集中于单基因突变与环境因素的交互作用，然而全基因组关联研究（GWAS）显示，单个基因的贡献微乎其微，真正的风险源于众多微效基因的累积效应，即多基因风险评分（polygenic risk scores）。与此同时，环境因素，特别是产前感染等免疫激活事件，也被证实能显著增加患病风险。但一个关键的科学问题悬而未决：多基因背景下的遗传易感性，与产前环境 insults 究竟如何交互作用，是简单地叠加恶化病情，还是存在更为复杂的拮抗或补偿机制？为了回答这一问题，一项创新性的研究利用独特的阿扑吗啡易感（APO-SUS）大鼠模型，开展了一项涵盖神经发育、行为学与分子生物学的多维探索。

该研究发表于《Progress in Natural Science: Materials International》，由Kate Witt等人完成。研究人员综合运用了多种关键技术方法：首先，他们利用选择性培育的APO-SUS大鼠（一种多基因遗传背景的精神分裂症模型）和Wistar大鼠，通过在妊娠第15天给孕鼠皮下注射Poly I:C（5 mg/kg）或生理盐水，成功构建了产前免疫激活（MIA）模型。其次，在子代大鼠的 postnatal day (PND) 7 和 14，他们采用高灵敏度超声麦克风和非侵入性心电图技术，同步记录了分离诱导的超声发声（USVs）和心率变异性（HRV）。USV的分析借助了DeepSqueak软件，而HRV数据则通过LabChart 8软件进行处理，以评估早期神经发育和自主神经功能。行为学方面，研究在青春期（PND31-40）和成年期（PND56-66）通过自动化的活动箱系统量化了大鼠的 anticipatory locomotor activity（预期性 locomotor 活动），以模拟精神分裂症的阴性症状（如动机缺乏）。最后，在分子层面，团队运用Western Blot蛋白质印迹技术，分别检测了青春期和成年期大鼠前额叶皮层和海马体中两个关键的突触标志蛋白——突触囊泡蛋白Synaptophysin（突触前标记）和突触后密度蛋白95（PSD95）的表达水平。所有数据的统计分析均采用了能处理重复测量和缺失值的广义估计方程（GEE）和双因素方差分析（Two-Way ANOVA）。

研究结果部分通过一系列严谨的实验揭示了丰富的发现：

3.1. APO-SUS大鼠的USV呼叫长度和数量减少，主频率增加

通过对超声发声的分析，研究发现APO-SUS大鼠，尤其是雌性，表现出明显的USV异常。与对照组相比，它们发出的呼叫次数更少，平均呼叫时长和总呼叫时长更短，但主频率更高。这些变化在出生后第14天（PND14）尤为显著。这表明APO-SUS大鼠在生命早期就存在社会情感沟通障碍，其发声特征反映了更高的焦虑和应激状态，与精神疾病常见的共病相符。

3.2. APO-SUS大鼠的心率和心率变异性降低

在自主神经功能方面，APO-SUS大鼠表现出心率减慢和心率变异性（HRV）降低。到PND14时，雌性APO-SUS大鼠的HRV指标呈现出交感神经 dominance（LF/HF ratio升高）而副交感神经活性（HF%和RMSSD）下降的模式。这种自主神经失调是多种神经精神疾病的常见特征，提示APO-SUS模型在早期就模拟了相关的生理异常。

3.3. 经历产前免疫激活的青春期对照组和APO-SUS大鼠未表现出预期行为

在行为学测试中，研究发现青春期大鼠的预期性行为存在基因型和MIA的交互影响。在青春期，雄性APO-SUS大鼠和雌性对照组及APO-SUS大鼠在奖励预期阶段表现出 locomotor activity 的增加。然而，到了成年期，这种预期性行为仅在雄性对照组中得以维持，而APO-SUS大鼠则表现出类似快感缺乏（anhedonia）的行为，这与精神分裂症阴性症状的发病时间点吻合。

3.4. APO-SUS和MIA大鼠分别表现出突触素水平升高和降低，联合暴露使水平正常化至对照组

分子生物学的结果最为引人注目。研究发现，雄性APO-SUS大鼠在青春期前额叶皮层和成年期海马体中的Synaptophysin蛋白水平显著升高，提示存在突触修剪延迟或异常。而单独经历MIA的雌性大鼠在成年期前额叶皮层则表现出Synaptophysin和PSD95水平的降低。令人惊讶的是，当两种因素结合时（APO-SUS + MIA），原本在APO-SUS大鼠中升高的Synaptophysin水平在许多情况下被“正常化”至对照组水平，表明MIA在某些方面抵消了多基因易感性带来的突触异常。

在讨论与结论部分，研究团队深入阐释了这些发现的深远意义。本研究首次成功地将多基因APO-SUS大鼠模型与产前免疫激活模型相结合，揭示了二者之间并非简单的协同恶化关系，而是存在复杂的、甚至拮抗的交互作用。APO-SUS大鼠所表现的早期神经发育异常（USV模式改变、HRV失调）为精神分裂症的早期生物标志物探索提供了新的候选指标。尤为重要的是，在突触密度这一关键神经生物学指标上，研究发现遗传风险（APO-SUS）和环境风险（MIA）有时会相互“抵消”——MIA阻止了APO-SUS大鼠的HRV降低，并使其异常增高的突触素水平恢复正常。这一发现挑战了“遗传与环境风险总是叠加”的传统线性思维，揭示了神经发育障碍病因的非线性动态本质。

其重要意义在于：首先，它强调了在研究复杂精神疾病时，必须同时考虑多基因背景和环境因素，并关注其交互作用的复杂性。其次，研究指出了特定的发育时间窗口（如本研究中的GD15）对于环境因素的最终效应可能具有决定性影响，这为精准预防提供了理论依据。最后，该研究为理解精神分裂症和自闭症等疾病中看似矛盾的发现（有的研究报道突触过多，有的报道突触过少）提供了一个统一的框架——即不同的遗传与环境因素组合可能导致截然相反的突触病理结局。未来研究需要进一步探索USV和HRV这些早期指标与远期行为结局的关联，并深入揭示MIA引起保护性效应的免疫和分子机制（如小胶质细胞介导的突触修剪、催产素系统的作用等），这将为开发新的干预策略开辟道路。