难治性抑郁症患者背外侧前额叶皮层长间隔皮质内抑制功能降低的TMS-EEG研究

本研究发现，难治性抑郁症（TRD）患者存在背外侧前额叶皮层（DLPFC）GABAB受体介导的抑制功能缺陷。通过TMS-EEG技术首次在源水平证实TRD患者长间隔皮质内抑制（LICI）在时域（35-87 ms）和频域（θ-β波段）显著减弱，为TRD的神经生理机制提供了新证据，对开发靶向GABA能系统的治疗策略具有重要临床意义。

　　

Abstract

背景

GABA_B受体介导的抑制功能障碍被认为与难治性抑郁症（TRD）的病理生理机制相关，但其具体机制尚未明确。通过经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）的长间隔皮质内抑制（LICI）范式，可实现对皮层GABA_B受体介导的抑制功能的评估。

目的

本研究旨在利用TMS-EEG技术评估TRD患者左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的LICI效应。

方法

研究纳入30名TRD患者及年龄、性别匹配的健康对照（HC），所有受试者接受左侧DLPFC的单脉冲和配对脉冲TMS刺激，刺激间隔为100毫秒。通过在传感器和源水平进行组内和组间（TRD vs HC）的时域和时频信号比较，评估LICI效应。

结果

组内比较显示，在时域分析中，HC组在信号源水平表现出抑制性变化；在时频分析中，两组均在传感器和源水平显示出抑制性变化。组间比较发现，与HC组相比，TRD组在源水平的时域信号（35–87毫秒）和θ–β频带功率均出现LICI效应的显著降低。

结论

我们的研究结果表明，DLPFC区域的LICI减弱可能参与TRD的病理生理基础。

Introduction

重度抑郁障碍（MDD）是全球最常见和慢性化的精神疾病之一，影响超过2.8亿人（世界卫生组织，2023年）。难治性抑郁症（TRD）指对常规抗抑郁药物反应不佳的抑郁类型（Borbély et al., 2022），约占MDD病例的30%（Souery et al., 2006）。TRD常伴随躯体与精神共病、长期功能残疾和高额医疗支出（Lundberg et al., 2023），因此阐明其病理机制成为研究重点。TRD的发病机制不仅涉及单胺假说，还包括兴奋—抑制失衡及γ-氨基丁酸（GABA）系统假说等神经生理机制（Duman et al., 2019; Vecera et al., 2023）。事实上，TRD患者脑中GABA水平降低及GABA受体亚基组成改变均有报道（Liwinski et al., 2023），提示GABA受体功能可能在TRD发生中发挥重要作用（Njenga et al., 2024）。

既往神经影像学研究已识别背外侧前额叶皮层（DLPFC）作为MDD病理机制中的关键脑区（Cash et al., 2023; Siddiqi et al., 2021）。此外，对左侧DLPFC施行重复经颅磁刺激（rTMS）是FDA批准用于TRD的非侵入性治疗方法（George et al., 2013; George and Post, 2011）。尸检研究也发现，MDD患者DLPFC中GABA能中间神经元密度显著低于健康对照（HC）（Rajkowska et al., 2007）。因此，DLPFC被认为是TRD的关键神经枢纽之一。综上，深入评估DLPFC中GABA_B受体介导的抑制功能，有助于进一步理解TRD的病理机制。

长间隔皮质内抑制（LICI）范式通过结合经颅磁刺激（TMS）与肌电图（EMG）或脑电图（EEG），可非侵入性评估主要由GABA_B受体介导的皮质抑制功能（McDonnell et al., 2006; Sanger et al., 2001; Siebner et al., 1998）。多项药理TMS-EMG研究显示，GABA_B受体激动剂巴氯芬（baclofen）可增强LICI抑制效应，支持其反映GABA_B受体功能（McDonnell et al., 2006; Ziemann et al., 2015）。针对MDD患者的TMS-EMG研究已报道LICI减弱（Chen et al., 2023; Jeng et al., 2020）。随着TMS-EEG技术的发展（Ilmoniemi et al., 1997），LICI也被证实存在于DLPFC区域（Daskalakis et al., 2008; Farzan et al., 2010; Rogasch et al., 2015; Salavati et al., 2018），不再局限于初级运动皮层（M1）。药理TMS-EEG研究进一步证实DLPFC的LICI反映GABA_B受体介导的抑制功能（Salavati et al., 2018）。

迄今仅有两项研究使用TMS-EEG考察TRD患者的LICI（Sun et al., 2018, 2016），提示DLPFC的LICI可能部分反映TRD的病理生理基础。然而，针对TRD患者DLPFC的LICI TMS-EEG研究仍较少，且尚未有研究以更详细、全面的方式评估该区域的LICI。此外，TMS-EEG传感器水平分析不可避免容积传导效应，限制了我们对目标脑区局部皮质反应的评估。为解决该问题，可采用信号源估计方法以最小化容积传导效应，提取TMS诱导的特定于目标脑区的响应（Schaworonkow and Nikulin, 2022; Wada et al., 2024）。

本研究旨在通过TMS-EEG技术，比较TRD患者与HC组之间DLPFC的GABA_B受体介导的神经生理功能。具体而言，我们拟测量TRD患者DLPFC的LICI，并在传感器与源水平分析两组LICI差异，以详细评估LICI所产生的皮质抑制效应（即LICI效应）。此外，我们也探讨了TRD患者中LICI效应与临床指标之间的关系。基于上述目标，我们特别提出假设：TRD组左侧DLPFC的LICI将显著低于HC组。

Conclusion

我们的研究结果表明，DLPFC区域的LICI减弱可能参与TRD的病理生理基础。