右心房内膜下纤维化与心脏手术后2.5年连续心律监测期间房颤负荷增加相关：RACE V组织库研究

为解决心脏手术后房颤（POAF）发生机制不明的问题，研究人员开展了一项关于心房组织学特征与POAF发生及负荷关联的前瞻性研究。结果发现，右心房内膜下纤维化（endomysial fibrosis）与POAF负荷增加显著相关，而非POAF发生率，提示右心房结构重塑在房颤持续中起关键作用。该研究为POAF的机制研究和临床干预提供了新方向。

　　

心脏手术后房颤（Postoperative Atrial Fibrillation, POAF）是心脏外科手术中最常见的并发症之一，它不仅发生在术后早期（早期POAF），也可能在术后晚期（晚期POAF）出现。POAF与晚期不良事件（如死亡和中风）的风险增加密切相关。尽管已有研究识别出多种与POAF相关的临床因素，如年龄增长、心房扩大以及某些血液生物标志物，这些因素似乎都与潜在的心房心肌病（atrial cardiomyopathy）有关，但心房组织学特征与POAF之间的具体关联仍不明确。特别是，关于心房纤维化（尤其是整体纤维化和内膜下纤维化）如何影响POAF的发生和持续，目前缺乏长期连续心律监测数据的支持。因此，深入研究心房组织学特征与POAF的关系，对于理解POAF的病理生理机制和开发针对性治疗策略具有重要意义。

为了回答这些问题，研究人员开展了RACE V组织库项目的前瞻性研究，成果发表在《EP Europace》上。该研究连续纳接受心脏手术的患者，并在术中采集左心耳（Left Atrial Appendage, LAA）和右心耳（Right Atrial Appendage, RAA）的组织活检样本。所有患者植入可植入式循环记录器（Implantable Loop Recorder, ILR）进行长达2.5年的连续心律监测。组织样本通过免疫荧光染色和自动化图像分析技术，评估了整体细胞外基质（ECM）含量（即整体纤维化）、内膜下纤维化（inter-cardiomyocyte distance）、心肌细胞直径、毛细血管密度和大小以及纤维母细胞密度等指标。POAF发生率定义为随访期间任何AF发作，而POAF负荷则定义为AF发作时间占总监测时间的百分比。

研究共纳入133例患者，其中90例无AF病史，43例有AF病史（包括阵发性和持续性AF）。中位随访时间为988天，98例患者完成了2.5年的连续监测。晚期POAF发生率为40.8%。在未经调整的分析中，某些组织学特征（如RAA内膜下纤维化和LAA毛细血管密度）与POAF发生率相关，但在调整了年龄、性别、AF病史、手术类型、心房容积和左心室功能降低等临床混杂因素后，这些关联均不再显著。然而，多变量线性回归分析显示，RAA内膜下纤维化与整体POAF负荷（St. Beta=0.32, p=0.017）和晚期POAF负荷（St. Beta=0.43, p=0.006）显著相关，且这种关联在无AF病史的患者亚组中仍然存在。此外，有AF病史的患者表现出更高的LAA心肌细胞直径、LAA和RAA内膜下纤维化水平以及纤维母细胞密度。

主要技术方法包括：组织活检采集与处理（术中获取LAA和RAA样本，冷冻切片和免疫荧光染色）、自动化图像分析（使用JavaCyte软件量化组织学参数）、连续心律监测（植入Reveal Linq? ILR并通过CareLink?系统远程监测2.5年）、统计建模（Cox比例风险模型和线性回归分析，调整多种临床混杂因素）。

研究结果

患者和手术特征

研究人群以男性为主（76.7%），无AF病史者占67.7%。有AF病史的患者年龄更大，心房容积更大，血液生物标志物水平更高。冠状动脉旁路移植术（CABG）是最常见的手术类型。

组织学特征

RAA和LAA样本的配对分析显示，纤维母细胞密度、内膜下纤维化、毛细血管大小和心肌细胞直径在左右心房之间存在中度相关性。有AF病史的患者在LAA心肌细胞直径、LAA和RAA内膜下纤维化及纤维母细胞密度方面显著高于无AF病史者。

纤维化与临床及影像学特征的关系

LAA内膜下纤维化与年龄、左心房容积（LAVImax和LAVImin）、左心室质量（LVM和LVMI）、右心房容积（RAVImax和RAVImin）呈正相关，与左心房总排空分数（LATEF）呈负相关。RAA内膜下纤维化与左心室质量和QRS持续时间延长相关。

组织学特征与POAF发生率

未经调整的分析中，RAA内膜下纤维化和LAA毛细血管密度与任何POAF发生率相关，但调整后不再显著。早期POAF发生率与组织学特征无显著关联。晚期POAF发生率在未经调整分析中与LAA心肌细胞直径、LAA和RAA纤维母细胞密度及RAA内膜下纤维化相关，但调整后这些关联消失。亚组分析显示，在无AF病史的患者中，RAA毛细血管密度和纤维母细胞密度与晚期POAF发生率相关，但调整后也不显著。

组织学特征与POAF负荷

RAA内膜下纤维化与整体POAF负荷、早期POAF负荷和晚期POAF负荷均显著相关，且在调整临床混杂因素后仍然显著。最长的POAF发作持续时间也与RAA内膜下纤维化相关。在无AF病史的患者亚组中，RAA内膜下纤维化与POAF负荷的关联依然存在。

讨论与结论

本研究首次通过长期连续心律监测探讨了心房组织学特征与POAF的关系。发现RAA内膜下纤维化与POAF负荷增加独立相关，而非POAF发生率。这表明，内膜下纤维化可能通过引起传导障碍（如心内膜-心外膜 dissociation）促进AF的持续，而不是触发孤立性AF发作。此外，右心房可能作为心房重塑的晚期标志，反映疾病的慢性进展。尽管左心房在AF机制中的作用已被广泛认可，但右心房的结构重塑在POAF持续中的重要性在此研究中得到强调。

研究局限性包括单中心设计、ILR高取出率、患者异质性以及心房活检可能无法完全代表整个心房的结构状态。然而，这些发现为理解POAF的机制提供了新视角，强调了右心房内膜下纤维化作为AF负荷的生物标志物的潜力，并为未来针对结构性底物的治疗策略提供了依据。