综述：胰腺导管腺癌肿瘤微环境分型：个性化治疗策略的新途径

本综述系统探讨了单细胞技术揭示的胰腺导管腺癌（PDAC）高度异质性特征，重点解析了肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAF）亚型、免疫细胞互作及细胞外基质（ECM）重塑对治疗耐药的影响，并提出了整合多细胞分型与空间组学的精准治疗新策略，为改善PDAC患者预后提供前沿视角。

　　

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，其五年生存率仅为13%，预后极差。这种不良结局主要归因于晚期诊断、无法手术切除的侵袭性肿瘤高发性、频繁转移以及治疗耐药性。当前化疗方案主要依赖吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、NALIRIFOX（纳米脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）和FOLFIRINOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）。此外，仅2–3%的BRCA1/2突变患者可使用奥拉帕利这一靶向治疗药物，凸显了针对PDAC分子多样性制定个性化策略的紧迫性。

除KRAS突变（>90%病例）外，几乎所有PDAC均存在TP53、CDKN2A和SMAD4等难治驱动基因的功能缺失性变异，这些变异与BRCA2、KDM6A、ARID1A等其他突变共同推动了肿瘤间与肿瘤内异质性。近年研究强调，肿瘤微环境（TME）——包括成纤维细胞、内皮细胞、神经细胞和免疫细胞——从肿瘤发生早期至晚期均主动参与PDAC病理进程。

肿瘤结构的多维异质性

PDAC的细胞与分子景观高度异质，其TME驱动显著的结构和空间多样性，深刻影响疾病进展和治疗抵抗。肿瘤发展经历多阶段过程：起源于腺泡细胞通过腺泡-导管化生（ADM）形成胰腺上皮内瘤变（PanIN），并逐步积累驱动基因突变。值得注意的是，TME不仅构成物理屏障，还通过动态交互调控肿瘤生物学行为。

CAF亚群与功能图谱

癌症相关成纤维细胞（CAF）是PDAC基质中的核心组分，通常源于组织驻留的间充质星状细胞（PSC）。静止态PSC在组织损伤或应激下激活，分化为具有不同功能的CAF亚型。研究通过单细胞多组学分析揭示了CAF的转录多样性，例如炎症性CAF（iCAF）和肌纤维母细胞性CAF（myCAF），分别参与免疫调节和细胞外基质（ECM）重塑。此外，抗原呈递CAF（apCAF）等新型亚群进一步增加了复杂性，这些亚群通过MHC-II类分子介导免疫抑制。

CAF介导的治疗耐药机制

CAF通过多种机制促进治疗抵抗。其产生的ECM成分（如胶原蛋白I、透明质酸）形成物理屏障，限制药物递送。同时，CAF分泌因子（如IL-6、HGF）激活肿瘤细胞内的生存通路（如STAT3、MET），诱导化疗耐药。细胞外囊泡介导的Wnt信号传导等途径进一步加剧了肿瘤干细胞特性的维持。靶向CAF-肿瘤细胞互作（例如CXCL12-CXCR4轴）已显示出逆转耐药性的潜力。

免疫治疗的新维度

PDAC的免疫环境以免疫抑制为主导，尽管免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4、抗PD-L1）在其他实体瘤中取得突破，但其在PDAC中的疗效有限。目前仅错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的患者可受益于帕博利珠单抗。研究重点逐渐转向联合策略，例如靶向CAF衍生的CXCL12以增强T细胞浸润，或通过CD40激动剂激活抗原呈递细胞。此外，调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）和M2型巨噬细胞的免疫抑制网络也成为关键干预靶点。

肿瘤细胞状态与突变景观的整合策略

PDAC的分型需同时考虑肿瘤上皮细胞特性与基质特征。基于分子特征（如经典亚型与基底样亚型）和TME组成（如免疫富集型、沙漠型）的分类系统正推动精准治疗发展。例如，BRCA突变患者对PARP抑制剂敏感，而TP53突变可能影响基质重塑与治疗反应。空间多组学技术进一步揭示了肿瘤-基质界面的功能生态位，为靶向干预提供依据。

TME靶向治疗新途径

基质分型为患者分层提供了实用框架。免疫富集型PDAC可能响应免疫检查点阻断，而纤维化亚型需联合基质调节剂（如PEGPH酶降解透明质酸）。针对ECM重塑、血管正常化（抗VEGF）和细胞因子信号（IL-1β抑制剂）的策略正在临床前和临床研究中验证。此外，靶向肿瘤代谢（如谷氨酰胺酶抑制剂）或CAF代谢重编程也展现出潜在价值。

转化研究中的先进模型系统

传统模型（如2D培养、异种移植）虽有一定价值，但类器官和3D模型系统能更好模拟人体TME的复杂性。患者来源的类器官（PDO）保留肿瘤异质性与基质互作特征，适用于高通量药物筛选。人源化小鼠模型则助力免疫治疗研究，而微流控芯片和器官芯片技术正推动空间生物学与治疗响应的整合分析。

结论

PDAC的致命性源于其分子复杂性与TME高度异质性。CAF与免疫细胞的动态交互塑造了治疗抵抗和免疫逃逸的生态系统。单细胞与空间技术的发展深化了对基质多样性的认知，揭示了肿瘤抑制与促进亚型的并存。未来需整合多组学数据、功能性筛选与临床参数，以开发针对肿瘤细胞与基质脆弱性的联合疗法，最终改善患者预后。