综述：跨越血脑屏障的动态细胞因子关系在人类与非人灵长类中的研究及其对精神疾病的启示

本综述系统探讨了外周与中枢（CSF）细胞因子动态关系的复杂性，指出外周炎症标志物（如IL-6、TNF-α、CRP）与中枢水平缺乏自相关，但存在跨细胞因子交叉调控。强调精神疾病（如抑郁）免疫治疗需基于多时间点双室采样，以揭示应激、感染等情境下细胞因子的室特异性变化，为靶向免疫调节提供新方向。

　　

引言

细胞因子作为免疫信号分子兼神经调节剂，在精神疾病病理机制中备受关注。研究发现抑郁症等患者外周血中细胞因子（如IL-6、TNF-α、CCL2）水平升高，提示炎症可能参与发病。然而，针对炎症的免疫治疗在精神疾病临床试验中结果不一，部分原因在于依赖外周炎症标志物的单时间点检测，未能反映中枢动态变化。血脑屏障（BBB）严格调控细胞因子跨室交换，且中枢细胞因子（如由小胶质细胞、星形胶质细胞产生）可能独立于外周变化。因此，需通过配对血液与脑脊液（CSF）的多时间点采样，揭示双室细胞因子动态关联。

研究设计与方法

本综述遵循PRISMA指南，系统筛选5756项研究，最终纳入36项符合标准的人类与非人灵长类研究。研究涵盖健康个体、精神疾病患者及非精神疾病对照组（如择期手术患者），重点关注多时间点血液与CSF中细胞因子水平的同步测量。

跨室细胞因子动态关系

在生理状态下，多数细胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ）在外周与中枢间无自相关。例如，7项健康人群研究中，5项显示IL-6水平在双室间无时序相关性，仅1项报告24小时内相关，但其他细胞因子仍无关联。此外，IL-8在CSF中浓度通常高于血液（约50 pg/mL vs. 6 pg/mL），而IL-2R在血液中显著高于CSF，提示室特异性调控机制。

应激与病理状态下的变化

物理或心理应激可诱导细胞因子室特异性变化。手术、感染等刺激后，外周IL-6升高可能引发中枢其他细胞因子（如IL-1β）的剧烈反应，而无自身中枢水平显著变化（交叉相关而非自相关）。社会应激下调伏隔核中claudin 5表达，促进IL-6跨BBB通道，加剧抑郁表型。中枢细胞因子注射（如IL-6）可调控其他CSF细胞因子，并反向影响外周水平。

免疫治疗启示

抗炎药物（如米诺环素、托珠单抗）在治疗抵抗性抑郁中效果不佳，但可能对高炎症基线患者有效。TNF-α抑制剂（如英夫利昔单抗）虽未改善抑郁，但可能降低CSF IL-6水平。这些发现提示未来临床试验需依据双室动态炎症图谱，精准筛选靶人群。

讨论与局限性

本研究首次系统总结灵长类跨室细胞因子动态，但纳入研究数量少、证据质量低，且无原发性抑郁人群数据。未来需结合多时间点采样、细胞类型特异性分析（如内皮细胞、小胶质细胞）及多组学技术，绘制精神疾病炎症亚型的完整动态图谱。

总结

细胞因子跨BBB调控具有高度情境依赖性，外周炎症标志物不能简单替代中枢状态。精神疾病免疫治疗需突破传统单室静态测量范式，聚焦动态双室信号网络，以实现个体化免疫干预。