综述：乳酸代谢检查点在免疫肿瘤学中的作用：机制与治疗意义

《Cancer Epidemiology》：Lactate Metabolic Checkpoint in Immuno-Oncology: mechanisms and therapeutic implications

本综述系统阐述了乳酸代谢及其衍生的组蛋白乳酸化修饰（Kla）在肿瘤免疫微环境（TME）中的核心作用。乳酸通过直接代谢干扰和表观遗传调控（如Kla）重塑TME，促进免疫逃逸。文章进一步探讨靶向乳酸代谢的治疗策略（如LDHA抑制剂、MCT阻断剂等），为克服免疫治疗耐药性提供新方向。

　　

乳酸代谢与组蛋白乳酸化：肿瘤免疫微环境中的双重调控机制

引言

癌症免疫治疗已成为肿瘤学领域的突破性进展，尤其以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）显著延长了患者生存期。然而，免疫治疗仍面临响应率低、免疫逃逸和毒性副作用等挑战。肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性是限制疗效的关键因素，而乳酸代谢及其衍生的组蛋白乳酸化（Kla）修饰近年来被揭示为TME免疫调控的核心机制。

乳酸的生成与转运

乳酸最早由瑞典化学家Carl Wilhelm Scheele从酸牛奶中分离。1927年Otto Warburg发现肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解代谢葡萄糖，产生大量乳酸，这一现象被称为"Warburg效应"。乳酸脱氢酶（LDHA）是催化丙酮酸转化为乳酸的关键酶，其表达在多种癌症中上调。乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs）（尤其是MCT1和MCT4）在细胞内外穿梭，维持肿瘤细胞的代谢适应性。

乳酸在TME中的免疫抑制功能

肿瘤源性乳酸通过两种机制介导免疫抑制：

1. 1.

   直接代谢干扰：乳酸酸化TME，降低细胞外pH，直接抑制CD8⁺ T细胞和CD4⁺ T细胞的细胞毒性、迁移和增殖能力。此外，乳酸通过结合G蛋白偶联受体81（GPR81）调控肿瘤细胞与免疫细胞间的通讯。

2. 2.

   表观遗传调控：组蛋白乳酸化（Kla）是一种新型表观遗传修饰，通过将乳酸基团添加到组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基上，调控基因转录。例如，组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la）可促进MYC驱动的PD-L1表达，增强免疫逃逸。

乳酸化修饰在肿瘤中的特征

Kla修饰分为组蛋白和非组蛋白两类：

• •

  组蛋白Kla（如H3K9la、H3K18la）通过激活免疫抑制相关基因（如PD-L1）促进肿瘤进展。

• •

  非组蛋白Kla通过直接改变蛋白功能影响信号通路（如NF-κB、HIF-1α）。

  Kla水平与多种癌症预后相关，例如在非小细胞肺癌（NSCLC）、眼黑色素瘤和头颈鳞癌（HNSCC）中，高Kla水平提示免疫治疗响应率低和不良预后。

乳酸代谢与免疫治疗的新关联

乳酸代谢紊乱与免疫治疗耐药性密切相关：

• •

  乳酸通过诱导T细胞耗竭、抑制NK细胞活性和干扰树突细胞（DC）抗原呈递功能，削弱免疫应答。

• •

  Kla修饰的免疫细胞（如M2型巨噬细胞）进一步强化TME的免疫抑制状态。

靶向乳酸代谢的临床干预策略

针对乳酸-Kla轴的治疗策略包括：

1. 1.

   代谢调控：抑制LDHA或阻断MCTs（如使用MCT1抑制剂AZD3965）可减少乳酸生成和转运。

2. 2.

   表观遗传调控：开发Kla特异性抑制剂（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可逆转免疫抑制基因表达。

3. 3.

   联合治疗：乳酸代谢靶向药物与ICIs联用可协同增强抗肿瘤免疫应答。目前多项临床试验正在探索这些策略的可行性。

结论与展望

乳酸代谢和Kla修饰通过代谢与表观遗传的交叉对话，塑造了免疫抑制性TME。未来研究需深入解析Kla的底物特异性、时空动态调控机制及其与其它修饰（如乙酰化、甲基化）的互作。开发高特异性Kla检测技术和靶向工具将推动精准免疫治疗的发展。