柚皮素通过阈值依赖性抑制单胺氧化酶A/B双向调控肠道动力

本研究针对柚皮素(NAR)调控肠道动力机制不明的难题，通过构建洛哌丁胺诱导的小鼠慢传输型便秘模型，发现NAR在25-300 mg/kg剂量范围内通过差异抑制MAO-A/B活性，双向调节5-HT和DA代谢，低剂量促动力而高剂量抑动力，为靶向MAO的肠道疾病治疗提供了剂量优化策略。

　　

肠道动力障碍是功能性便秘、肠易激综合征等消化系统疾病的核心病理环节，严重影响患者生活质量。当前药物治疗存在效率低或副作用显著等问题，尤其是传统单胺氧化酶抑制剂在中枢神经系统疾病治疗中常伴随严重肠道不良反应。柚皮素（Naringenin, NAR）作为一种天然黄酮类化合物，虽在抗炎、神经保护等领域展现潜力，但其对肠道动力的调控作用存在争议：部分研究报道其促进肠道蠕动，而另一些结果显示抑制效应。这种剂量依赖的双向调控现象背后机制不明，严重制约了其临床应用。

为阐明NAR调控肠道动力的分子机制，南京鼓楼医院中药科团队在《Chemico-Biological Interactions》发表研究，通过整合分子对接、动物模型构建、蛋白质免疫印迹、酶联免疫吸附测定及实时荧光定量PCR等技术，系统揭示了NAR通过差异抑制单胺氧化酶（Monoamine Oxidase, MAO）亚型MAO-A与MAO-B，双向调节肠道动力的阈值效应机制。研究使用56只雄性C57BL/6小鼠，通过洛哌丁胺（Loperamide, LOP）诱导慢传输型便秘模型，设置空白对照组、LOP模型组、莫沙必利阳性对照组及4个NAR干预组（25/75/150/300 mg/kg），从肠道传输功能、神经递质代谢、受体表达及炎症反应等多维度进行评估。

3.1. NAR在LOP诱导的便秘小鼠中对结肠动力发挥双向调节作用

通过酚红排泄实验和肠道推进率测定，发现低剂量NAR（25/75 mg/kg）可剂量依赖性改善LOP引起的肠道传输延迟，而高剂量组（150/300 mg/kg）反而抑制结肠蠕动。组织病理学显示低剂量NAR修复肠道黏膜结构，增加杯状细胞数量，高剂量组则无显著改善。

3.2. NAR降低LOP诱导便秘模型小鼠结肠组织中MAO-A/B的表达

分子对接表明NAR与MAO-A（结合能-8.5 kJ/mol）和MAO-B（-7.21 kJ/mol）均能形成稳定氢键。免疫荧光、Western blot和qPCR结果一致显示：LOP模型组MAO-A表达显著上调，MAO-B无变化；低剂量NAR选择性抑制MAO-A，高剂量（≥150 mg/kg）才显著抑制MAO-B，证实MAO亚型抑制的阈值差异。

3.3. NAR通过影响5-HT含量及5-HTR4受体表达改善肠道传输功能

ELISA检测显示低剂量NAR提升结肠5-HT水平，降低其代谢产物5-HIAA/5-HT比值，激活5-HTR4受体表达；高剂量组5-HT转化率回升，受体表达回落。血清5-HT变化与组织一致，验证NAR通过“MAO-A抑制→5-HT积累→5-HTR4激活”通路促进肠动力。

3.4. NAR通过影响多巴胺含量及ICC功能调控肠道动力

高剂量NAR（≥150 mg/kg）显著提升结肠多巴胺含量，降低其代谢产物DOPAC/DA比值，激活多巴胺D2受体（DRD2），并抑制肠道起搏细胞标志物c-Kit表达，通过“MAO-B抑制→DA积累→DRD2激活→ICC功能障碍”通路抑制蠕动。

3.5. NAR抑制LOP诱导便秘模型小鼠的炎症反应

NAR各剂量组均降低结肠及血清中IL-6、IFN-γ水平及TNF-α、IL-1β mRNA表达，表明其抗炎作用与动力调控相互独立，炎症可能是便秘的伴随现象而非绝对驱动因素。

研究结论表明，NAR通过剂量依赖性地差异抑制MAO-A与MAO-B，调控5-HT和多巴胺代谢平衡，实现肠道动力的双向调节：低剂量（25-75 mg/kg）优先抑制MAO-A，促进动力；高剂量（≥150 mg/kg）叠加抑制MAO-B，逆转效应。这一发现不仅解析了NAR争议性效应的机制，更为靶向MAO的肠道疾病治疗提供了精准给药策略。相较于传统MAO-B抑制剂（如司来吉兰），NAR因其竞争性抑制特性及组织分布差异，通过剂量控制可规避肠道副作用，具有重要临床转化价值。后续研究需拓展性别差异、给药途径及更接近人类疾病的模型验证。