揭示脑白质完整性标志物在认知老化中的作用：游离水与白质高信号的核心贡献

本研究针对认知老化中多种脑白质完整性标志物的独立与联合贡献展开深入探讨。研究人员利用贝叶斯模型平均方法，在574名认知功能各异的老年人群中系统评估了WMH、FW、FA、PSMD和ALPS五项影像标志物与认知表现及衰退轨迹的关联。结果显示，FW和WMH是预测执行功能和情景记忆衰退的最稳健指标，为早期识别认知衰退提供了关键影像学生物标志物，对理解脑老化机制和干预策略制定具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，认知功能障碍和神经退行性疾病的患病率预计将在未来几十年显著上升。认知衰退不仅影响个人生活质量，还带来沉重的医疗负担，因此寻找可靠的早期生物标志物显得尤为重要。神经影像学为了解大脑结构和功能提供了独特窗口，其中白质完整性损伤在认知障碍发生发展中起着关键作用。然而，以往研究多关注单项标志物，对于多种白质完整性标志物的相对贡献及其在认知老化中的特异性作用仍不明确。

为了系统阐明五种白质完整性标志物与认知表现及衰退轨迹的关系，研究人员开展了一项基于社区人群的队列研究。该研究纳入加州大学戴维斯分校阿尔茨海默病研究中心纵向队列中的574名参与者，平均年龄77±7岁，包括认知正常、轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者。所有参与者每年接受全面临床评估，并在基线时接受磁共振成像检查。

研究采用多阶段分析方法。首先通过逐步调整的线性回归模型评估各项白质完整性标志物与认知表现的独立关联；随后应用贝叶斯模型平均方法，在考虑多重共线性的情况下，评估各标志物对认知功能的联合贡献。主要认知结局指标为执行功能和情景记忆的基线表现及年度变化率，通过西班牙和英语神经心理评估量表测量。

关键技术方法包括：多模态磁共振成像技术（3T Siemens Trio和1.5T GE Signa系统），采集T1加权、FLAIR和弥散张量成像序列；白质高信号体积量化采用贝叶斯算法；游离水和各向异性分数通过双室模型计算；沿血管周围空间分析指数通过特定扩散指标评估；海马体积分割采用谐波图谱为基础的微分同胚方法；统计分析使用线性回归和贝叶斯模型平均方法。

研究结果

基线受试者特征

认知正常组相比轻度认知障碍组年龄更小，具有更低的WMH、FW、PSMD和总颅内容积，以及更高的FA、ALPS和海马体积。认知正常组与阿尔茨海默病组比较显示类似趋势，但海马体积差异更为显著。

白质完整性标志物与认知的独立关联

横断面分析显示，较高的基线WMH、FW、PSMD以及较低的FA和ALPS与较差的认知表现显著相关。这些关联在调整年龄、性别、教育、高血压、糖尿病和海马体积等协变量后仍然稳健，但FA和ALPS与情景记忆的关联不再显著。纵向分析表明，较高的基线WMH、FW、PSMD和较低的FA与执行功能和情景记忆的年度衰退显著相关，而ALPS与认知变化无显著关联。

基于BMA的白质完整性标志物联合评估

贝叶斯模型平均分析显示，在五种白质完整性标志物中，FW是解释执行功能表现的最可能候选指标（后验包含概率91.5%），而WMH是解释情景记忆表现的最可能候选指标（后验包含概率100%）。关于认知轨迹，FW和WMH都是解释执行功能衰退的可能候选指标，而WMH单独成为情景记忆衰退的最强预测因子。

讨论与结论

本研究通过系统评估五种白质完整性标志物，发现FW和WMH是预测认知表现和衰退轨迹的最稳健指标。FW可能反映神经炎症或组织变性等急性微结构变化，而WMH代表更严重的白质损伤。这种差异表明FW和WMH可能捕捉到白质病理的不同方面，二者结合可能指示病理活动期。

与其他标志物相比，PSMD虽与认知结果显著相关，但其预测价值较弱；ALPS尽管作为glymphatic系统功能标志物具有潜力，但在本研究中显示有限的相关性。这种差异可能源于不同标志物反映的病理机制不同，以及各认知域依赖的神经解剖基础差异。执行功能更依赖于前额叶-皮层下回路，对白质损伤更为敏感；而情景记忆主要依赖内侧颞叶结构，这可能是WMH对其预测优势的原因。

研究的临床意义在于，FW和WMH可作为认知老化的关键影像学生物标志物，二者均可从常规MRI序列中获得，具有临床转化潜力。未来研究需要建立统一的采集协议、可靠的自动化处理和规范参考数据，以便将这些标志物应用于早期检测和风险分层。

本研究也存在一些局限性。横断面设计限制了因果推断；白质完整性标志物作为全局平均值计算，可能忽略了区域特异性效应；队列的认知多样性虽然增强了一般性，但可能引入混杂因素；未检查性别或种族特异性关联。

总之，本研究强调了选择域敏感生物标志物的重要性，支持结合多种成像指标（特别是FW和WMH）来改善认知衰退的早期诊断和监测。这些发现为了解脑老化机制和制定干预策略提供了重要见解，对促进健康老龄化具有重要价值。