代谢综合征通过Nrf2-PD-L1信号通路促进贲门癌发生发展的机制研究

本研究针对代谢综合征(MetS)与胃贲门腺癌(GCA)同步上升的临床现象，通过体内外实验证实高脂饮食相关的代谢性内毒素血症通过激活Nrf2信号直接诱导PD-L1表达，并通过巨噬细胞来源的TNF-α激活NFκB-PD-L1信号通路，揭示了MetS促进GCA进展的新机制，为免疫治疗耐药提供了新见解。

　　

近年来，胃贲门腺癌（GCA）与代谢综合征（MetS）的发病率呈现同步上升趋势，成为消化系统肿瘤领域值得关注的现象。脂多糖（LPS）作为肠道菌群的代谢产物，不仅被认为是GCA发展的潜在生物标志物，还与免疫检查点抑制剂治疗耐药密切相关。然而，高脂饮食（HFD）引起的代谢性内毒素血症是否通过程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路促进GCA进展，其具体分子机制尚未明确。这项发表于《Cellular Signalling》的研究深入探讨了核因子E2相关因子2（Nrf2）-PD-L1信号通路在代谢综合征相关贲门癌发生发展中的关键作用。

研究人员主要采用转基因小鼠模型（K19-Wnt1/C2mE和Nrf2缺陷型K19-Wnt1/C2mE小鼠）进行体内实验，通过高脂饮食诱导和LPS系统给药建立代谢性内毒素血症模型，并利用clodronate liposomes（CLs）清除巨噬细胞。体外实验采用人胃癌细胞系MKN7和人单核细胞系THP-1，通过共培养体系和LPS刺激实验验证细胞间信号传导机制。分子生物学技术包括免疫组化、Western blot和基因转录调控分析等。

【背景与目的】

研究团队观察到胃贲门腺癌和代谢综合征发病率同步上升的临床现象。基于脂多糖可能作为GCA发展生物标志物和免疫治疗耐药性因子的背景，研究人员旨在阐明高脂饮食相关内毒素血症是否通过PD-L1信号通路促进GCA进展。

【方法】

研究使用K19-Wnt1/C2mE转基因小鼠模型，分别给予高脂饮食或对照饮食，结合大肠杆菌LPS系统给药和clodronate liposomes（CLs）巨噬细胞清除处理。为阐明Nrf2在肿瘤发生中的作用，研究人员构建了Nrf2缺陷型K19-Wnt1/C2mE小鼠。补充实验使用MKN7人胃癌细胞和THP-1人单核细胞系进行体外验证。

【结果】

在高脂饮食加LPS处理的K19-Wnt1/C2mE小鼠中，观察到肿瘤生长加速伴随肿瘤细胞增殖增加和巨噬细胞浸润，同时存在肠道菌群失调、肠道黏膜屏障损伤、内毒素血症和胰岛素抵抗。肿瘤组织中8-OHdG（8-羟基脱氧鸟苷）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（Nqo1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、磷酸化NFκB和PD-L1表达上调。TNF-α表达见于肿瘤细胞和基质巨噬细胞，这些效应在高脂饮食加LPS加CL处理组中被消除。在Nrf2缺陷型K19-Wnt1/C2mE小鼠中，肿瘤缩小伴随TNF-α和PD-L1表达下降，但肠道屏障损伤和内毒素血症未见改善。LPS刺激佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯（PMA）处理的THP-1细胞诱导TNF-α表达，进而激活共培养MKN7细胞中的NFκB-PD-L1信号通路。LPS直接刺激MKN7细胞增加NQO1、磷酸化NFκB和PD-L1表达，且NRF2直接调控CD274（PD-L1编码基因）转录。

【结论】

高脂饮食相关代谢性内毒素血症可能通过双重机制促进GCA进展：一方面通过LPS直接激活肿瘤细胞中Nrf2信号通路诱导PD-L1表达；另一方面通过LPS激活肿瘤微环境中巨噬细胞产生TNF-α，进而通过NFκB信号通路诱导PD-L1表达。

研究结论与讨论部分强调，该研究首次揭示了代谢综合征通过Nrf2-PD-L1信号通路促进贲门癌发展的分子机制，提供了代谢性内毒素血症与肿瘤免疫微环境相互作用的新见解。研究发现即使在没有改善肠道屏障损伤和内毒素血症的情况下，抑制Nrf2信号通路仍能通过降低PD-L1表达抑制肿瘤生长，这为克服免疫检查点抑制剂耐药提供了潜在治疗策略。该研究不仅阐明了代谢综合征与贲门癌关联的分子基础，还为开发针对Nrf2-PD-L1信号通路的靶向治疗提供了理论依据，具有重要的临床转化价值。