原发性肾上腺皮质功能减退症患者死亡率增加：一项系统性综述与荟萃分析揭示2.5倍死亡风险

本刊推荐：为明确原发性肾上腺皮质功能减退症（PAI）患者的死亡风险，研究人员开展了首项系统性综述与荟萃分析，纳入9项研究共13,969例患者。结果显示PAI患者全因死亡率较对照人群增加2.5倍（HR=2.51, 95%CI 1.47-4.31），主要死因为心血管疾病、恶性肿瘤和感染。该研究为优化GC（糖皮质激素）和MC（盐皮质激素）替代治疗提供了关键循证依据。

　　

原发性肾上腺皮质功能减退症（Primary Adrenal Insufficiency, PAI）是一种由于肾上腺皮质功能受损导致的潜在致命性疾病。这种罕见疾病在欧洲的患病率约为93-144/百万人，其中80%-90%的病例由自身免疫性肾上腺炎引起。虽然现代医学通过糖皮质激素（Glucocorticoid, GC）和盐皮质激素（Mineralocorticoid, MC）替代疗法显著改善了患者的生存状况，但临床观察表明这些患者的长期预后仍然不容乐观。更令人困惑的是，不同研究报道的死亡率数据存在明显不一致——有些研究显示死亡率与普通人群无显著差异，而另一些研究则提示死亡风险显著增加。这种不一致性使得临床医生难以准确评估患者的长期风险，也阻碍了治疗策略的进一步优化。

为了解决这一关键问题，由瑞典哥德堡大学Daniela Esposito教授领衔的国际研究团队开展了首项针对PAI患者死亡率的系统性综述和荟萃分析研究。这项发表在《European Journal of Endocrinology》的重要研究，旨在综合现有证据明确PAI患者的死亡风险程度、主要死亡原因以及潜在的风险因素，为临床实践提供可靠的循证医学依据。

研究人员采用系统性的方法检索了Medline、Cochrane CENTRAL、Web of Science和Embase等主要数据库，时间从建库至2023年5月，并于2025年2月27日进行了更新检索。他们遵循PRISMA指南，使用Rayyan系统进行文献筛选，最终从6,238篇文献中纳入了9项符合标准的研究，总计包含13,969例PAI患者。由于其中两项研究存在人群重叠，最终有7项研究（9,876例患者）被纳入荟萃分析。研究团队使用R软件进行统计分析，采用随机效应模型合并效应量，并通过Newcastle-Ottawa量表对研究质量进行评估。

主要研究结果

全因死亡率显著增加

分析显示，使用风险比（Hazard Ratio, HR）评估的4项研究（包含5,750例患者）显示，PAI患者的全因死亡风险是对照人群的2.51倍（95%置信区间[CI] 1.47-4.31）。使用标准化死亡率（Standardized Mortality Ratio, SMR）评估的3项研究（包含4,126例患者）同样显示死亡风险增加，合并SMR为2.49（95% CI 0.99-6.28）。这些结果一致表明，PAI患者的死亡率显著高于普通人群。

先天性肾上腺皮质增生症患者风险更高

特别值得注意的是，对先天性肾上腺皮质增生症（Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH）患者的亚组分析显示，这类患者的死亡风险甚至更高，合并HR达到2.88（95% CI 1.38-6.01）。与自身免疫性PAI患者不同，CAH患者的主要死亡原因是肾上腺危象，这反映了这两类患者在死亡原因上的重要差异。

死亡原因分析

系统性综述显示，自身免疫性PAI患者的主要死亡原因包括心血管疾病（占死亡人数的43.8%）、恶性肿瘤（20.5%）和感染性疾病。心血管死亡风险尤其值得关注，一项来自英国的大型研究显示，PAI患者因心血管疾病死亡的风险是对照人群的1.76倍（95% CI 1.33-2.33）。感染相关死亡风险增加更为明显，达到4倍。最近的一项瑞典全国性研究还发现，PAI患者发生严重COVID-19感染（包括住院、重症监护治疗和死亡）的风险也显著增加。

讨论与结论

这项里程碑式的荟萃分析首次确凿地证明，PAI患者的全因死亡率较普通人群增加约2.5倍。这一发现具有重要的临床意义和科研价值，解决了长期以来关于PAI患者死亡风险的不确定性。

研究人员在讨论中指出，死亡率增加的可能机制包括多方面因素。非生理性的糖皮质激素替代治疗可能导致代谢异常，从而增加心血管风险。事实上，多中心研究（包括英国的CaHASE研究）已表明，大多数患者接受的是非生理性的GC替代治疗，这与不良代谢特征和生活质量下降相关。盐皮质激素替代不足也可能是重要因素，一项系统综述提示许多患者可能存在MC治疗不足，表现为持续性体位性头晕和盐渴求。此外，自身免疫本身可能直接贡献于死亡风险增加，最近一项针对19种自身免疫疾病的研究显示，自身免疫性PAI患者的心血管风险比匹配对照高出近3倍。

研究的优势包括严格遵循PRISMA指南、预先注册并发表研究方案、全面的文献检索策略以及无语言限制。然而，作者也坦率地指出了几个局限性：研究间存在高度异质性（I2统计量高达86.1%-97.9%），这可能源于研究人群和方法的差异；大多数研究来自斯堪的纳维亚国家或英国，可能限制结果的普遍性；无法按计划进行死亡原因特异性和时间趋势分析 due to missing data or sample size limitations；缺乏关于GC和MC替代治疗剂量对死亡率影响的数据。

尽管存在这些局限性，这项研究无疑为PAI患者的临床管理提供了重要启示。结果表明，需要进一步优化GC替代治疗（如使用改良释放制剂和持续皮下氢化可的松输注以更好地模拟皮质醇昼夜节律），加强残余风险管理（包括心血管预防和肾上腺危象预防），并确保适当的MC替代治疗。

总之，这项开创性的研究明确证实了PAI患者死亡率显著增加，主要死因包括心血管疾病、恶性肿瘤和感染。这些发现强调需要采取综合策略优化治疗和管理，以改善这一脆弱患者群体的长期结局。未来需要干预性研究来确定优化GC替代治疗和风险管理是否能够真正改善PAI成年患者的死亡率。