综述：Notch及其致癌信号串扰在胶质瘤和胶质瘤干细胞中的作用

《Gene》：Role of Notch and its oncogenic signaling crosstalk in glioma and glioma stem cells

本综述系统探讨了Notch信号通路（NS）在胶质母细胞瘤（GBM）中的核心调控作用，及其与Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、NF-κB、Hedgehog和TGF-β等关键肿瘤通路的串扰机制。文章强调了靶向Notch通路（如γ-分泌酶抑制剂、抗体及小分子抑制剂）联合其他通路抑制剂的治疗策略，为克服GBM治疗耐药性和肿瘤异质性提供了新视角。

　　

Notch信号通路概述

Notch信号通路是高度保守的细胞命运决定系统，在动物发育、组织稳态和疾病进程中起关键作用。哺乳动物中存在四种Notch受体（Notch1-4）和五种主要配体（Delta样和Jagged家族）。成熟Notch受体在细胞表面经切割和糖基化后，可与相邻细胞配体结合触发γ-分泌酶介导的胞内切割，释放Notch胞内结构域（NICD）。NICD转入核内与转录因子CSL结合，激活Hes、Hey等靶基因，调控细胞增殖、分化和凋亡。

Notch通路在胶质瘤中的激活

在胶质瘤中，Notch通路异常激活通过维持胶质瘤干细胞（GSCs）的干性特征驱动肿瘤恶性进展。Notch1和Notch2受体高表达与GSCs自我更新能力和治疗抵抗密切相关。研究表明，抑制Notch活化可促进GSCs向分化状态转变，增强传统治疗的敏感性。

Notch受体结构与功能

Notch受体为单次跨膜蛋白，其胞外域包含EGF样重复序列，介导与配体特异性结合。受体激活后通过ADAM蛋白酶和γ-分泌酶顺序切割，释放NICD启动转录程序。不同受体和配体组合呈现 context-dependent 功能特性，如在神经发育中调控神经干细胞（NSCs）静息与分化平衡。

Notch靶基因调控网络

Notch信号通过激活CBF1、Hey1、Hey2等转录因子，调控下游基因表达谱。在GBM中，Notch靶基因涉及干细胞维持（如Olig2、Sox2）、血管生成（VEGF）及代谢重编程（IDH1相关通路），共同促进肿瘤异质性和适应性进化。

IDH1突变与Notch通路的关联

IDH1突变型胶质瘤具有 distinct 的临床病理特征和较好预后。研究发现IDH1突变通过代谢物2-HG积累表观遗传重塑Notch通路活性，导致与IDH野生型不同的肿瘤微环境特征和治疗响应模式。

Notch在正常脑发育中的作用

Notch通路在胚胎和成人脑中维持NSCs池稳定性，通过侧向抑制机制调控神经元/胶质细胞命运决定。其功能异常可能导致发育缺陷或肿瘤发生，例如Notch过表达可阻滞分化并诱发干细胞样细胞扩增。

Notch与胶质瘤干细胞

GSCs依赖Notch信号维持其自我更新、耐药性和肿瘤启动能力。Notch通路由微环境信号（如缺氧、炎症因子）动态调节，使GSCs在治疗压力下可塑性适应。靶向Notch联合ABC转运蛋白抑制剂可有效消除GSCs池。

Notch与致癌通路的串扰机制

Notch与PI3K/AKT/mTOR通路形成正反馈环，协同促进GSCs增殖；与Wnt/β-catenin共享调控靶点（如c-Myc）；与NF-κB互作增强炎症响应；与Hedgehog协调细胞命运决定；与TGF-β协同诱导上皮-间质转化（EMT）。这种多维串扰网络构成治疗抵抗的重要基础。

Notch信号的临床意义

Notch通路激活与GBM患者不良预后显著相关。当前临床策略包括γ-分泌酶抑制剂（GSIs）、抗Notch抗体（如OMP-52M51）及小分子抑制剂（如CB-103）的单一或联合应用。针对患者特异性Notch突变谱的个体化治疗是未来方向。

结论与展望

Notch信号通路作为GBM的核心调控枢纽，其多维度串扰机制和动态可塑性为治疗带来挑战与机遇。结合单细胞测序、空间组学等新技术解析Notch网络拓扑，开发通路特异性抑制剂及生物标志物指导的联合疗法，有望改善GBM患者生存质量。