小胶质细胞TREM2通过代谢-免疫枢纽双相调控视网膜色素变性中的光感受器退化

本研究针对视网膜色素变性(RP)中光感受器退化机制不明的治疗困境，通过rd10小鼠模型揭示小胶质细胞TREM2通过STAT2介导的重编程发挥阶段性双重调控作用：早期缺失加剧神经炎症，晚期缺失则通过NF-κB/STAT2通路诱导小胶质细胞凋亡并保留光感受器。研究首次发现光感受器代谢物（花生四烯酸/水杨酸/肌酐）和PSAP/GPR37介导的凋亡传播机制，为RP的时序治疗提供新策略，对阿尔茨海默病等CNS疾病也有重要启示意义。

　　

在遗传性致盲疾病中，视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa, RP)犹如一个顽固的谜题，全球约1/4000人受其困扰。尽管已发现80多个致病基因，但光感受器逐步退化的统一机制始终未能阐明，导致患者缺乏有效的疾病修饰疗法。更令人困惑的是，作为视网膜常驻免疫细胞的小胶质细胞，早在疾病进展初期就被激活并释放细胞毒性因子加速光感受器凋亡，但其表型调控的关键分子开关却一直未能破解。

发表于《SCIENCE ADVANCES》的这项研究通过对rd10小鼠模型的纵向分析，揭示了髓系细胞触发受体2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2, TREM2)作为双相调控因子的新颖功能。研究人员发现TREM2通过信号转导与转录激活因子2(Signal Transducers and Activators of Transcription 2, STAT2)介导的小胶质细胞重编程，在RP不同阶段发挥截然相反的作用：早期缺失会通过STAT2过度激活放大神经炎症，而晚期缺失则通过核因子κB(Nuclear Factor κB, NF-κB)/STAT2驱动小胶质细胞凋亡，在损害吞噬功能的同时意外地保留了光感受器。

研究团队运用了多种前沿技术方法：利用TREM2^-/-/rd10双突变小鼠模型进行体内功能研究；通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析小胶质细胞转录组动态变化；采用流式细胞术和免疫荧光分析细胞凋亡与活化状态；使用视网膜电图(Electroretinogram, ERG)评估视觉功能；结合非靶向代谢组学鉴定光感受器衍生代谢物；并通过体外细胞共培养验证分子机制。

结果部分：

小胶质细胞TREM2⁺的时空动态揭示RP中的阶段特异性参与

研究人员发现rd10视网膜中TREM2表达随退化进程逐渐上调，TREM2⁺小胶质细胞主要定位于光感受器所在的外核层(Outer Nuclear Layer, ONL)和外丛状层(Outer Plexiform Layer, OPL)，且其数量随年龄显著增加，表明TREM2⁺小胶质细胞标记了视网膜退化中的疾病相关小胶质细胞(Disease-Associated Microglia, DAM)。

TREM2消融在RP中呈现阶段依赖性免疫调节和神经保护作用

TREM2缺失在RP早期(P16)触发小胶质细胞活化并迁移至ONL，促炎细胞因子(Tnfα、Il1b、Il6)表达显著增加；而在中间和晚期阶段(P22-P30)，小胶质细胞数量和炎症因子表达反而减少。更重要的是，TREM2缺失在P25和P30显著增加了视锥细胞内节/外节长度和ONL厚度，减少了TUNEL⁺凋亡细胞，并提高了ERG记录的a波和b波振幅，表明视功能改善。

单细胞转录组学揭示RP中TREM2依赖性小胶质细胞重编程

scRNA-seq鉴定出12个转录状态的小胶质细胞集群，发现TREM2特异性地高表达于DAM集群中。TREM2⁺ DAM中上调的差异表达基因(Differentially Expressed Genes, DEGs)主要富集于MAPK信号通路、PI3K-Akt信号通路、趋化因子信号通路、TNF信号通路、NF-κB信号通路以及吞噬体和凋亡通路，而下调的DEGs主要参与脂肪酸代谢调节。

TREM2消融协调RP中小胶质细胞凋亡和衰老清除

研究发现TREM2缺失从P19开始显著增加caspase-3⁺凋亡小胶质细胞比例，流式细胞术显示从P22起annexin-V⁺/PI⁺细胞显著增加。同时，TREM2⁺ DAM高表达衰老基因(Cdkn1a/P21、Itgax、Lgals3、Spp1、CCL2-5)，而TREM2缺失后这些基因显著下调，表明TREM2维持DAM中的衰老相关分泌表型(Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP)。

STAT2通过NF-κB交叉对话成为TREM2消融后小胶质细胞凋亡的主要调节因子

SCENIC分析发现STAT2是TREM2缺失小胶质细胞中的关键转录因子。体内STAT2敲低实验表明，STAT2抑制可增加CD68⁺活化小胶质细胞，减少caspase-3⁺凋亡细胞，但加剧了光感受器退化和视功能损害。PPI分析显示STAT2直接与NF-κB信号通路基因(Nfκb1、Nfκb2、Relb、Nfκbia、Socs3、Mapk14、Irak1)相互作用。

TREM2/STAT2轴通过PSAP/GPR37信号传导调控RP中的旁分泌凋亡

CellChat分析发现PSAP/GPR37是DAM与非DAM间通信的关键配体-受体对。PSAP主要表达于DAM，而GPR37主要表达于非DAM。TREM2缺失视网膜中PSAP⁺小胶质细胞显著增加，而STAT2敲低可减少PSAP表达。体外实验证实PSAP通过GPR37诱导小胶质细胞凋亡，且是STAT2的下游分子。

光感受器衍生代谢物通过TREM2/STAT2轴驱动RP中小胶质细胞凋亡

非靶向代谢组学分析发现凋亡视杆细胞释放花生四烯酸(Arachidonic Acid, AA)、水杨酸(Salicylic Acid, SA)和肌酐(creatinine)等代谢物。体外实验表明这些代谢物通过STAT2依赖性方式诱导小胶质细胞凋亡，且STAT2敲低可阻断此效应。代谢物处理还损害小胶质细胞的吞噬功能。

研究结论与讨论部分指出，这项工作揭示了TREM2在视网膜退化中前所未有的双相调节特性，挑战了关于小胶质细胞动态的传统神经中心观点。整合多组学分析表明，TREM2从早期RP中STAT2介导的抗炎调节剂转变为晚期NF-κB/STAT2驱动的促凋亡加速剂，这种阶段依赖性功能反转与阿尔茨海默病范式形成鲜明对比。

研究发现的光感受器-小胶质细胞代谢轴（AA/SA/肌酐）和PSAP/GPR37介导的小胶质细胞间凋亡传播机制，建立了自我强化的退化循环。PSAP/GPR37介导的旁分泌凋亡级联作为小胶质细胞稳态的核心协调者，将PSAP的已知功能从神经元凋亡扩展到胶质网络，建立了神经退化的微环境同步化框架。

这些发现支持阶段特异性治疗策略：早期增强TREM2以抑制神经炎症， versus 晚期抑制以促进衰老清除。靶向光感受器衍生代谢物（AA/SA/肌酐）或小胶质细胞受体（如GPR37）可中断神经退化-免疫代谢轴，小分子阻断PSAP-GPR37信号传导可能防止小胶质细胞间衰老和凋亡传播，提供了一类首创策略来遏制空间退行性病灶。

这项研究通过解码TREM2的双相功能及其与代谢-免疫网络的相互作用，揭示了RP的阶段特异性治疗干预措施。时间依赖性的TREM2操纵——早期增强以抑制STAT2驱动的神经炎症和晚期抑制以破坏NF-κB/STAT2介导的神经退化——利用了一个关键的治疗窗口。这种双相方法克服了静态靶向的局限性，与疾病进展动态保持一致。PSAP/GPR37通路作为一个进化上保守的小胶质细胞凋亡协调者，为阿尔茨海默病和帕金森病疗法提供了蓝图，其中类似的小胶质细胞衰老机制也在运作。通过优先考虑时间分辨的免疫调节和微环境靶向的代谢干预，该框架 bridging 了机制发现与临床可转化性，为未满足治疗需求的神经退行性疾病建立了范式转变。