Tcf1与Lef1作为早期胸腺祖细胞命运的关键启动子：单细胞多组学揭示Notch通路上游调控新机制

来自单细胞多组学的研究团队通过scRNA-seq和scATAC-seq技术解析小鼠早期胸腺祖细胞（ETPs）的异质性，发现转录因子Tcf1和Lef1是ETP命运的关键启动子，其缺失会损害Notch1通路激活并导致B细胞/髓系基因异常表达，为T细胞谱系定向机制提供了重要见解。

　　

骨髓来源的多能造血祖细胞（multipotent hematopoietic progenitors）定植于胸腺后形成早期胸腺祖细胞（early thymic progenitors, ETPs），但其形成机制尚不明确。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq），研究人员解析了小鼠ETPs和DN1胸腺细胞的转录组和染色质开放性异质性。研究发现，Tcf1^? ETPs具有更强的增殖能力，而Tcf1⁺ ETPs则是更直接、更稳定的T细胞谱系定向前体细胞。在胸腺前阶段敲除Tcf1及其同源因子Lef1会严重损害体内ETP的形成。虽然单独敲除Tcf1影响有限，但同时缺失Tcf1和Lef1会抑制Notch1及其效应分子（如Hes1和Hhex）的转录激活，并异常诱导B细胞和髓系基因程序的表达。在体外实验中，急性缺失这两个因子会进一步破坏新生ETPs中的Notch信号通路、糖代谢途径以及T细胞特异性基因程序。这些结果表明，Tcf1和Lef1位于Notch通路的上游，作为胸腺前阶段的ETP命运启动子，并在胸腺内作为ETP身份和T细胞潜能的守门人。