埃博拉病毒（EBOV）的皮肤靶向：病毒传播与感染的隐匿路径

本综述深入探讨了埃博拉病毒（EBOV）在皮肤组织中的感染动力学与细胞嗜性，揭示了皮肤作为病毒进出机体的关键门户。研究通过非人灵长类动物（NHP）和小鼠模型证实，EBOV可感染真皮基质细胞、免疫细胞及毛囊周围表皮细胞，并依赖磷脂酰丝氨酸受体AXL实现高效感染。皮肤感染呈现局灶性且炎症反应微弱，为病毒潜伏和传播提供了独特环境。这些发现不仅重新定义了皮肤在EBOV发病机制中的作用，也为针对皮肤屏障的干预策略提供了理论依据。

　　

埃博拉病毒（EBOV）作为世界卫生组织认定的全球十大健康威胁之一，其传播机制和致病路径一直是研究重点。近年来的疫情观察和实验研究表明，皮肤在EBOV的传播和感染中扮演着此前未被充分认识的关键角色。本综述系统整合了多项动物模型和体外实验数据，深入揭示了EBOV对皮肤的靶向感染特性、动力学特征及其分子机制。

EBOV在皮肤中的感染动力学

通过非人灵长类动物（NHP）和小鼠模型的纵向研究，发现EBOV在皮肤组织中的病毒载量随感染时间显著增加。在NHP中，肌肉注射感染后第3天即可在注射部位皮肤检测到病毒RNA，早于血清病毒血症的出现（第4天），表明皮肤支持局部病毒复制。感染后期（第6-9天），皮肤中的病毒抗原阳性区域面积可达5%以上，呈现明显的时空扩展趋势。小鼠模型中，腹腔感染鼠适应型EBOV（ma-EBOV）后，远端皮肤（如大腿皮肤）的病毒载量在第5天显著升高，而近端皮肤（腹部皮肤）和内脏脂肪的感染更早出现。

皮肤感染的细胞嗜性

免疫荧光染色揭示了EBOV在皮肤中的多细胞嗜性。在NHP皮肤真皮层，病毒抗原（VP40或GP蛋白）与CD31⁺内皮细胞、IBA1⁺巨噬细胞、CD11b⁺髓系细胞及CK5^?基质细胞（如成纤维细胞和平滑肌细胞）共定位。值得注意的是，毛囊结构成为感染热点：病毒抗原存在于CK5⁺毛囊上皮细胞、周围间充质细胞及形态学符合皮脂腺的结构中。表皮角质形成细胞的感染在体内模型中较为有限，但在人皮肤外植体和干扰素受体缺陷（Ifnar^?/?）小鼠模型中更为显著。

病毒通过皮肤进出机体的双向路径

研究证实皮肤既是EBOV排出的通道，也是病毒入侵的门户。在"由内向外"（inside-out）传播中，感染动物皮肤表面可检测到传染性病毒颗粒。通过腹腔感染表达EBOV GP的重组水疱性口炎病毒（rVSV/EBOV GP）的小鼠，第3天可在表皮洗脱液中回收病毒，且荧光成像显示皮肤存在感染"热点"（GFP强阳性区域），病毒滴度显著高于周边区域。

在"由外向内"（outside-in）感染实验中，去除角质层（stratum corneum）的破损皮肤接触高滴度rVSV/EBOV GP后，病毒可感染表皮角质形成细胞，并在24小时内扩散至真皮层髓样细胞，继而引起系统性传播（脾脏和肝脏感染）。相比之下，完整皮肤感染仅引发局部免疫应答而不引起全身性疾病。

感染局域性与免疫微环境特征

一个突出发现是皮肤感染的局灶性分布：感染区域呈斑片状分布，强感染焦点被未感染区域包围。这种分布特性导致整体皮肤组织的炎症反应微弱：尽管病毒载量高，但远端皮肤（大腿和背部）的促炎细胞因子（IFN-γ、ISG15、IL-6、TNF-α）和免疫调节因子（Fizz1、Arg1）转录水平在感染第5天均无显著变化。这与内脏器官（肝脏和脂肪组织）强烈的炎症反应形成鲜明对比，提示皮肤为EBOV提供了一个免疫抑制的微环境，有利于病毒持久存在和潜伏。

分子机制：AXL受体的关键作用

磷脂酰丝氨酸受体AXL被确定为皮肤感染的关键分子。来自基因敲除小鼠的皮肤原代成纤维细胞感染实验显示，AXL缺失（而非TIM-1缺失）显著降低rVSV/EBOV GP的感染率。体内实验进一步证实，AXL^?/? Ifnar^?/?小鼠皮肤局部接种病毒后，感染部位病毒滴度显著低于野生型对照，表明AXL介导了病毒在皮肤中的初始感染。

研究意义与展望

本研究系统阐明了皮肤作为EBOV重要靶器官的双重角色：既是病毒系统性感染后的晚期复制和排出场所，也是病毒突破机体屏障的潜在入口。毛囊结构作为病毒排出通道的发现，为解释疫情中皮肤接触传播提供了新机制。皮肤感染的局灶性和免疫静默特性，对临床检测和感染控制具有启示意义。此外，皮肤接种可诱导保护性抗体应答（抗EBOV GP IgG >100 μg/mL），提示皮肤途径或许可用于疫苗研发。这些发现不仅深化了对EBOV发病机制的理解，也为开发针对皮肤屏障的干预措施（如局部抗病毒制剂或皮肤清洁策略）提供了科学依据。