综述：靶向创伤性脑损伤的纳米技术：从诊断到靶向治疗

本综述系统阐述了创伤性脑损伤（TBI）的病理机制及纳米技术诊疗新进展。文章重点分析了TBI后继发性损伤（如氧化应激、神经炎症及血脑屏障（BBB）破坏）的分子机制，并总结了近五年纳米药物在靶向递送、BBB穿透及诊疗一体化方面的突破，为TBI精准治疗提供新视角。

　　

Abstract

创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）是一种复杂的神经系统疾病，涉及原发性机械损伤以及继发性损伤级联反应，包括氧化应激、神经炎症和血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）破坏。尽管在理解TBI病理生理学方面取得了显著进展，当前的治疗策略仍以支持性为主，无法有效靶向潜在的继发性损伤机制。这一治疗空白凸显了对创新且更有效干预措施的迫切需求。纳米技术作为一种新兴途径，提供了靶向药物递送系统、改善的BBB穿透能力以及整合的诊断和治疗功能，这些创新有望显著提升TBI治疗的精准性和预后。本综述系统概述了TBI的病理过程，批判性评估了现有治疗方法的局限性，并总结了过去五年中基于纳米医学的策略的最新进展，特别关注新兴诊断技术和治疗创新，为TBI研究和临床转化的未来方向提供视角。

病理机制与治疗挑战

TBI的病理过程始于外部机械力导致的初级损伤，包括脑组织撕裂、出血和神经元直接死亡。随后引发的继发性损伤阶段是疾病进展的核心，涉及多种分子和细胞事件。氧化应激通过活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的过量产生导致脂质、蛋白质和DNA损伤，进一步加剧细胞死亡。神经炎症反应涉及小胶质细胞激活和促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1β）释放，导致慢性炎症和神经毒性。BBB的破坏则允许外周免疫细胞浸润和有害物质进入脑实质，放大损伤范围。现有治疗方法，如手术干预和药物治疗（例如抗氧化剂和抗炎药），由于缺乏靶向性和BBB穿透能力，疗效有限。这突出了开发新技术以精确干预继发性损伤机制的必要性。

纳米技术的优势与应用

纳米技术通过设计纳米尺度的载体系统（如脂质体、聚合物纳米粒和树枝状大分子），为TBI治疗提供了突破性解决方案。这些系统可封装药物、基因或成像剂，并通过表面修饰（如靶向肽或抗体）实现特异性递送至损伤脑区。例如，功能化纳米颗粒可结合转铁蛋白受体（Transferrin Receptor, TfR）抗体，利用BBB上高表达的受体介导转胞作用，增强药物脑内递送。此外，纳米颗粒可设计为响应性释放系统，在TBI微环境（如酸性pH或高ROS水平）触发药物释放，提高治疗精准性。纳米技术还整合诊断与治疗功能，如使用量子点或磁性纳米粒子进行实时成像，同时递送治疗剂，实现诊疗一体化。

诊断创新

在诊断方面，纳米技术推动了TBI早期检测和监测技术的进步。传统影像学方法（如CT和MRI）虽能检测宏观损伤，但难以捕捉早期分子变化。纳米传感器和对比剂可检测BBB完整性、炎症标志物或神经变性生物标志物（如tau蛋白和GFAP），提高诊断灵敏度。例如，金纳米粒子耦合抗体可用于比色检测血清中的TBI标志物，提供快速、床旁诊断工具。此外，可植入纳米设备能实时监测脑内环境参数（如pH、ROS和细胞因子水平），为个性化治疗提供数据支持。

治疗进展

基于纳米的治疗策略在临床前研究中显示出显著潜力。抗氧化纳米药物（如封装超氧化物歧化酶SOD的纳米颗粒）可靶向中和ROS，减轻氧化损伤。抗炎纳米系统通过递送IL-10或小分子抑制剂（如米诺环素）调节小胶质细胞活性，抑制神经炎症。BBB修复方面，纳米颗粒可携带血管生成因子（如VEGF）或紧密连接蛋白（如ZO-1）基因，促进屏障完整性恢复。此外，神经再生纳米支架（如肽基水凝胶）支持干细胞移植和轴突生长，为脑修复提供结构支持。这些创新不仅提高治疗效率，还减少系统性副作用。

挑战与未来方向

尽管纳米技术在TBI中前景广阔，仍面临转化挑战。纳米材料的生物安全性、长期毒性和免疫原性需深入评估。大规模生产、标准化制备和成本效益也是临床应用的障碍。未来研究应聚焦于多功能纳米平台开发，结合靶向、治疗和成像功能，并通过人工智能优化设计。跨学科合作和临床转化研究将加速纳米医学在TBI管理中的实现，最终改善患者预后。

Conflict of Interest

作者声明无利益冲突。