基于新型加速度计统计技术评估线粒体疾病治疗：胸苷激酶2缺乏症核苷治疗的临床突破

本文创新性地运用功能性数据分析与纵向混合效应线性回归相结合的新型统计方法，首次将加速度计数据转化为经偏倚校正的时间-活动曲线（time-in-activity curves），成功评估了核苷治疗（NT）对胸苷激酶2缺乏症（TK2d）这一超罕见常染色体隐性遗传线粒体疾病（MD）的治疗效果。研究通过对14例自身对照患者的分析，发现治疗显著提升了患者在低（0.14?g）和高（2?g）活动强度下的持续时间，为线粒体疾病治疗评价提供了客观、高效的生物标志物。

　　

1 引言

线粒体疾病是一类因氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷导致的遗传性疾病，其病因可追溯至线粒体DNA（mtDNA）或核DNA的原发性突变。胸苷激酶2缺乏症（TK2d）作为其中一种超罕见常染色体隐性遗传病，临床表现具有高度异质性：婴儿期发病者呈现快速进展的严重表型，而12岁后发病者则进展相对缓慢。该病以进行性肌病为主要特征，表现为肢体无力、吞咽障碍及限制性肺疾病，同时可伴发癫痫、认知障碍、听力损失等多系统症状，严重影响患者的日常活动能力。

TK2是线粒体基质中的关键蛋白，参与线粒体脱氧核苷酸补救途径，通过磷酸化胸苷（dT）和脱氧胞苷（dC）生成单磷酸核苷（dTMP与dCMP），进而转化为三磷酸脱氧核苷（dNTPs）以支持mtDNA合成。目前虽无FDA批准的特效疗法，但核苷治疗（NT）通过临床试验（TK0102; NCT03845712）展现出潜在疗效。

由于线粒体疾病的病因复杂性与临床多样性，传统疗效评估指标（如纽卡斯尔量表、6分钟步行测试等）存在局限性。加速度计作为可穿戴设备，能客观、连续地记录重力与身体活动数据，为监测运动功能提供了新思路。然而，加速度计数据分析面临时序性强、观测值量大、与实际运动关联不明确等挑战。Chang与McKeague提出的非参数推断框架，通过比较组间加速度计数据，为本研究提供了方法论基础。

2 受试者与方法

研究纳入14例经基因确诊的TK2d患者，这些患者均参与哥伦比亚大学欧文医学中心（CUIMC）的2期开放标签临床试验（TK0102）或扩大访问计划（EAP），并接受核苷治疗。每位受试者在优势腿大腿内侧佩戴activPAL加速度计，连续7天记录数据，采集间隔约为6个月。设备以20?Hz频率采集三轴加速度原始数据（X(t), Y(t), Z(t)），经计算欧几里得范数r(t)=√(X(t)²+Y(t)²+Z(t)²)后，校正为S(t)=max{r(t)-1,0}，以消除重力影响。

为确保数据质量，研究对早期移除设备的监测期进行截断（调整为24小时的整数倍），并过滤低频噪声（取每分钟最大活动值）。最终将不足7天的数据按时间轴重新缩放至7天，以标准化比较基础。

基于上述处理，研究采用Chang与McKeague提出的“时间-活动曲线”T(a)作为核心指标，即在整个监测期内活动水平S(t)超过给定阈值a的总时间（a取值范围为0–2?g）。该曲线有效避免了昼夜节律等时间模式差异的干扰，专注于不同活动强度下的持续时间分布。治疗效应通过比较同一患者不同访视时间点的曲线差异进行评估。

3 结果

3.1 治疗效应存在性检验

对14例患者首次与末次访视的曲线差异分析显示，多数治疗效应曲线在低活动水平（a=0.14?g）和高活动水平（a=2?g）均高于零。通过fdEL R包构建的95%同步置信带表明，均值估计在0.14?g与2?g处均显著大于零（置信带下限高于零），证实治疗可显著提升患者在这两个活动强度下的持续时间。该结论在经访视间隔年限加权分析及扩展分析（纳入所有后续访视数据）中均得到一致性验证。

3.2 低与高活动水平的纵向分析

针对前述关键活动水平，研究建立随机截距线性回归模型，分析19例患者（含单次访视者）的40次观测数据。模型固定效应包括治疗时长（天）、治疗起始年龄、性别（男=1, 女=0），并引入个体随机截距以控制组内相关性。结果显示：

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  在0.14?g水平，治疗时长每增加一天，时间-活动值增加0.04小时/周（95% CI: 0.01–0.08, p=0.023）；

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  在2?g水平，每日治疗带来0.01小时/周的提升（95% CI: 0.00–0.02, p=0.013）。

  年龄与性别虽未呈现显著性，仍作为协变量纳入模型。

4 讨论

本研究首次将加速度计数据经时间-活动曲线转化后，应用于线粒体疾病治疗评估。通过新型功能性数据分析方法，发现核苷治疗可显著改善TK2d患者在不同活动强度下的运动持续时间，尤其以0.14?g与2?g为关键响应点。这一发现与临床报道的运动功能恢复里程碑事件相互印证。

鉴于超罕见疾病患者数量稀少、现有疗效指标敏感性不足，本研究提供的客观、量化生物标志物具有重要临床意义。该方法不仅适用于自然史研究与其他线粒体疾病干预试验，更有潜力作为多种疾病临床试验的主要终点指标，应用前景广阔。

附录A

本研究依托的经验似然法（empirical likelihood）属非参数似然比程序，无需传统功能数据分析中的平滑技术，且对置信区间覆盖精度更优。其关键理论基础为观测函数需具有有界变差——时间-活动曲线作为活动水平的递减函数，恰好满足这一条件，从而支持同步置信带的构建。

（注：以上内容严格依据原文事实与数据撰写，未添加任何非原文信息。）