遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性现实治疗管理：治疗转换决策标准的经验报告与建议

本刊推荐：为解决ATTRv-amyloidosis治疗转换缺乏标准的问题，研究人员开展回顾性真实世界研究，发现疾病进展(83.3%)是tafamidis 20mg主要转换原因，siRNA药物因给药便利性受青睐，为个体化治疗提供决策依据。

　　

在罕见病治疗领域，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv-amyloidosis）正经历着治疗选择的革命性变化。这种由TTR基因突变引发的致命性疾病，曾长期依赖单一的tetramer稳定剂tafamidis。随着2018年基因沉默疗法（包括siRNA药物patisiran和vutrisiran，以及ASO药物inotersen）相继获批，临床医生面临新的挑战：如何为患者选择初始治疗方案？何时需要转换治疗？基于什么标准进行转换？这些问题至今缺乏权威指南解答。

发表于《Neurological Research and Practice》的研究通过分析柏林淀粉样变性中心（ACCB）2013-2024年的真实世界数据，首次系统阐述了多机制治疗转换的临床经验。研究纳入13例接受过治疗转换的ATTRv患者，通过电子病历回顾、神经生理评分（NIS、mNIS+7）、自主神经症状评分（COMPASS-31）、心脏生物标志物（NT-proBNP）和超声指标（IVSd）等多维度评估，结合定性分析揭示治疗转换的深层原因。

研究结果显示，从tafamidis 20mg转换的主要原因是疾病进展（83.3%），其中80%表现为神经功能恶化（NIS评分中位数增加10分/16个月），50%合并心脏进展（NT-proBNP中位数增加583 ng/L/9个月）。典型案例中，患者1在肝移植后使用tafamidis 20mg期间出现心包积液、NT-proBNP上升1652 ng/L，最终不幸死于脓毒症多器官衰竭。而基因沉默疗法之间的转换主要受给药方式驱动：65%从patisiran换用vutrisiran是源于患者对皮下注射和三个月给药周期的偏好。值得注意的是，inotersen的两次转换均因严重不良反应（血小板减少、肾炎、谵妄）。

与未转换治疗组相比，本研究首次揭示治疗响应异质性：部分患者尽管使用相同机制药物仍出现进展，提示需要个体化监测。研究者据此提出治疗转换决策框架（图示），强调需综合评估四个方面：疾病进展客观证据、不良反应、患者偏好和新药可及性。

讨论部分深入剖析了当前治疗困境的根源。首先，不同药物的临床试验存在显著异质性：tafamidis主要针对Val50Met突变早期患者（Fx-005试验），而siRNA/ASO药物的APOLLO、NEURO-TTR试验涵盖更广突变谱系但随访期较短。这种证据差异使得直接比较疗效几乎不可能。其次，地区报销政策直接影响药物可及性——英国NICE推荐vutrisiran作为一线，而法国将其限制为二线用药，凸显了经济学因素对医疗决策的渗透。

研究局限性包括单中心小样本量（n=13）和德国特定审批背景（如vutrisiran于2025年才获批心肌病变适应症）。但正是这些真实世界约束条件下的决策经验，为全球医生提供了宝贵参考。作者呼吁建立前瞻性注册研究、开发预测治疗响应的生物标志物，并制定国际共识指南。

这项研究的核心价值在于将抽象的治疗原则转化为具体临床场景中的决策支持。例如：当使用tafamidis的患者出现NIS评分快速上升时，应考虑转换为基因沉默疗法；而对频繁输液感到困扰的患者，皮下给药的vutrisiran或未来eplontersen可能是优选。随着acoramidis等新药不断涌现，这种基于多机制转换的治疗策略将越来越重要，最终推动ATTRv-amyloidosis从单一疗法时代迈向精准序贯治疗的新纪元。