真实世界中病毒血症患者启动长效注射型卡博特韦和利匹韦林（LA-I CAB + RPV）的结局分析：基线特征、病毒学失败及停药情况的系统综述

本综述系统分析了14项观察性研究（561例患者），揭示病毒血症患者启动长效注射方案（LA-I CAB+RPV）后病毒学失败（VF）发生率为0%-25%，其中VF常伴随耐药突变（NNRTI和INI RAMs分别达13/14和9/14），且再抑制率仅50%。结果强调需规范VF定义、加强耐药监测及个体化后续方案（如含Lenacapavir或PI方案），为特殊人群优化临床实践提供关键证据。

　　

引言

对于大多数HIV感染者而言，每日口服抗逆转录病毒治疗（ART）可显著改善预期寿命，但治疗依从性差和病毒血症仍是当前面临的重要挑战。长效注射制剂更具隐蔽性，为患者提供了免于每日服药的便利。首款HIV-1长效肌注疗法——卡博特韦和利匹韦林（LA-I CAB + RPV）已被国际指南推荐用于已实现病毒抑制的感染者维持治疗。排除标准包括乙型肝炎抗原血症、对非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）或整合酶链转移抑制剂（INIs）耐药和/或既往病毒学失败。

研究表明，对于口服治疗存在 psychosocial 挑战的人群（包括青少年），LA-I CAB + RPV 在依从性和治疗持续性方面优于口服疗法。前瞻性观察性临床队列证据还表明，长效注射剂（LA-I）CAB + RPV 对经历内化和人际污名化的患者有益。

从有效性角度看，对约14,000名病毒抑制个体的观察性队列研究显示，病毒学失败（VF）风险较低（0%至2.41%），与临床研究相当。然而，VF时出现的对NNRTIs和/或INIs的耐药可能会限制未来基于INI治疗方案的选择。先前的临床研究已确定了VF的风险因素，包括存在 archived 利匹韦林耐药相关突变、HIV-1 A6亚型和体重指数（BMI）大于30 kg/m²。值得注意的是，单独BMI与VF无关。

对于启动LA-I CAB + RPV时存在病毒血症的个体，其疗效证据十分有限。迄今为止，尚无随机研究评估该方案在此类人群中的应用。最近一项针对基线未抑制但切换时已抑制至<200 c/mL至少4周的患者的III期前瞻性随机开放标签试验（LATITUDE, ACTG A5359）的中期分析显示，在方案失败方面，LA-I CAB + RPV优于口服ART。这导致数据安全监测委员会决定暂停试验的随机阶段，并向所有参与者提供LA-I CAB + RPV。值得注意的是，为了在切换时实现病毒抑制，参与者获得了有条件的經濟激励并接受了三药口服ART方案。此外，针对依从性差和/或病毒学控制的病毒血症患者的IMPALA研究涉及3个月无激励抑制期的口服ART治疗，其在48周时显示出不劣于口服ART的效果。发生了5例VF事件；4/5的个体出现了双类耐药（1例未知或进行中），所有个体均重新抑制；4/5接受基于多替拉韦的治疗后达到病毒抑制。

虽然最初的许可治疗指南不建议在病毒血症患者中使用LA-I CAB + RPV，但DHHS和IAS-USA指南后来进行了修订，支持在狭窄的临床情况下使用。这一变化遵循了先驱诊所（如Ward 86）临床实践的早期阳性结果，这些诊所根据严格的批准和监测协议，在前3个月每月处方LA-I CAB + RPV。目前的指南建议，对于HIV疾病进展高风险、持续难以服用口服ART且无已知或疑似对任一组分药物耐药的个体，进行个案决策。指南强调，这应与强化监测、依从性支持和物质滥用支持（如适用）一起实施，以最大限度地提高病毒学控制的机会。

其他小型真实世界观察性队列研究的结果似乎同样令人鼓舞，这些研究围绕既往VF和耐药制定了谨慎的纳入标准。最近的一项早期荟萃分析评估了LA-I CAB + RPV在病毒血症患者中的有效性。该荟萃分析的病毒学成功率为87%（95%置信区间：79%–95%），依从率很高（大多高于90%）。然而，该荟萃分析仅包括5篇手稿和3篇口头摘要（n=244人），随访时间短，且未评估其他变量——如基线CD4+细胞计数或病毒载量，也未评估对RPV或CAB的耐药相关突变（RAMs）的发展、抑制方案或再抑制率。

我们基于一项大型、临床聚焦的系统综述的结果，提供了详细的证据综合，该综述重点关注病毒血症个体的真实世界观察性队列研究（OCS）和病例系列。我们描述了基线特征和结局——包括VF、RAMs、停药、VF后治疗方案以及已知的再抑制结局。

方法

OUTCOMES研究是一项基于正在进行的系统文献综述的2年证据综合项目。其目的是总结来自已发表和灰色文献中OCS的临床实践证据，这些证据涉及在不同临床背景下（即病毒抑制和未抑制人群）转换到LA-I CAB + RPV的HIV个体的病毒学结局。Cochrane手册和系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）指南强调，研究需要具有足够的可比性以证明在荟萃分析中进行统计合并是合理的。然而，纳入的研究在报告数据、随访时间和结局（VF）定义方面高度异质。鉴于这些局限性，我们采用了叙述性综合方法并遵循了PRISMA指南。OUTCOMES研究的方案于2024年6月10日获得批准。

本手稿涉及OUTCOMES研究的第2阶段，重点关注切换至LA-I CAB + RPV时存在病毒血症的个体的病毒学结局。OUTCOMES研究的方法已在一篇侧重于切换时病毒抑制个体病毒学结局的手稿中发表。检索策略、研究筛选和纳入标准、数据提取以及使用修改版Down's and Black清单的质量评估方法已发表。根据方案，我们将OCS研究指定为n>10。病毒血症个体少于10人的OCS和病例系列的数据在单独的表格中汇总。

结局和数据分析

我们总结了每个OCS中处于VF和/或耐药风险的个体总数。我们总结了报告基线社会人口学和临床特征（年龄、性别、种族少数化参与者数量、不稳定住房/无家可归、物质滥用、心理健康问题、既往方案数量、HIV诊断时间、基线CD4计数）的OCS数量。

我们按研究报告了VF事件。我们记录了每个队列描述的VF定义。如果未明确定义VF，我们使用了摘要中提到的另一个VF标志（例如耐药或VL超过指定的VL截断值，如VL 200 c/mL），并将其记录为VF定义。如果研究陈述了VF的存在或 absence 但未定义它，我们将其标记为未报告。

我们描述性地总结了观察到的VF事件数量，以及可获得的VF时RAM存在的基因型数据、基线和/或历史RAM、VF后方案和VF后再抑制情况。我们仅考虑斯坦福HIV耐药数据库报告的NNRTI或INI RAMs。我们将随访持续时间按6个月周期分类。我们按锚定剂将VF后ART方案分类为：口服整合酶抑制剂（INI）、蛋白酶抑制剂（PI）、非NNRTI、添加注射型Lenacapavir（LEN）的CAB ± RPV方案以及继续LA-I CAB + RPV。我们报告了已知再抑制的参与者数量。

我们报告了报告停药的OCS数量以及这些队列中LA-I CAB + RPV的停药数量。

我们还分别汇总了包括<10名病毒血症个体的OCS和病例系列的基线社会人口学和临床特征、VF、耐药和再抑制情况。

结果

文献检索

OUTCOMES研究的初始文献检索确定了2256条记录。去重后，筛选了1491条记录的标题和摘要。使用全文筛选了剩余的279条记录。然后将来自两次单独更新检索（分别为n=88和n=56）的合格记录添加到初始的213条记录中。然后使用一组聚焦的纳入标准再次筛选所有三次检索确定的共357条记录，最终纳入14项评估病毒血症个体使用LA-I CAB + RPV的OCS（9项会议材料，5篇全文手稿）。

纳入我们综述的14项OCS描述了561名病毒血症个体的结局，OCS规模从10到176不等。其中，4/14仅包括病毒血症个体（n=224），10/14报告了病毒抑制个体和病毒血症个体的数据（n=337）。所有研究均基于高收入国家，其中10/14在美国进行，3/14在欧洲，1项为多国研究（美国、欧洲和韩国）。一半的观察性队列是多中心队列。

13/14的OCS报告了随访时间，其中11/14的OCS（n=375人）随访时间为1年或更短。10/14的OCS（包括487人）报告了LA-I CAB + RPV停药情况。在9/14的OCS中，切换时指定了注射计划，其中4项处方LA-I CAB + RPV每2月一次，1项处方LA-I CAB + RPV每月一次，4项使用诱导维持策略（即先每月一次，然后每两月一次）处方LA-I CAB + RPV。

基线特征

基线特征的报告存在异质性：一半的OCS（7/14）未报告任何参与者特征。6/14的OCS提供了性别信息，其中4/6进一步提供了女性参与者信息（OCS报告为女性性别或 sex）。在这些研究中，22%（87/400）的参与者出生时被指定为女性。此外，3/6的OCS明确了是否包括跨性别女性（TGW）。在这些队列中，TGW占队列的10%（n=14/151）。5/14的OCS报告了基线种族。在这些队列中，68%（n=270/400）的个体来自种族少数化背景。5/14的OCS报告了年龄数据，其中4项招募了50岁及以上的参与者，1项专注于感染HIV的青年。只有3项OCS报告了个体是否无家可归或经历不稳定住房，2项OCS报告了物质滥用，1项OCS（n=12）报告了心理健康。6项OCS报告了基线CD4计数，其中3/6（n=273）报告了人群的中位/平均CD4计数，3/6（n=163）报告了CD4计数低于和高于200细胞/μL的参与者数量。在这些研究中，中位/平均CD4计数在233至770 cells/μL之间变化，CD4计数低于200 cells/μL的参与者比例在63%至79%之间变化。关于切换时的基线VL，6项OCS明确包括HIV-RNA VL >10,000 c/mL的个体，7项OCS包括VL 50至200的个体，2项包括描述为VL >50的个体。

病毒学失败定义

病毒学失败大多定义为单次HIV-RNA病毒载量（VL）升高（n=10/14 OCS）超过50 c/mL或200 c/mL阈值。一项研究将VF定义为VL升高并随后有确认性VL升高，两项研究使用了复杂的定义，一项研究未报告他们使用的VF定义。鉴于只有两项研究（Jongen et al. 和 Hill et al）遵循了最近的VF共识定义，我们无法对这些研究进行任何敏感性分析。

随访持续时间

几乎所有OCS（13/14）都报告了随访持续时间：3/13报告了使用LA-I CAB + RPV的时间 through 6个月，6/13少于6个月，2/13 through 12个月，2/13长于12个月。

病毒学失败事件

在14项OCS中，11项研究（共527人）发生了36起VF事件。OCS的规模从10到176名风险个体不等。在各OCS中，VF率从0%（n/N=0/12, 0/12 和 0/10）到25%（n/N=3/12）不等。在两个超过100人的OCS中，VF率为4%（n/N=6/150 和 7/176）。在个体水平上，5/11的研究对17名个体的VF病毒载量数值进行了描述：2人VL在50至199 c/mL之间，3人VL在200至1000 c/mL之间，7人VL在1000至10,000 c/mL之间，5人VL高于10,000 c/mL。在其他6项研究中，VF被分类为VL ≥50 c/mL（4人）、VL ≥200 c/mL（44人）和VL ≥1000 c/mL（2人）。

病毒学失败时的耐药相关突变

只有4项OCS（n=214人，15例VF）同时关注VF和耐药结局。14/15的个体提供了基因型信息。VF率在4%到21.4%之间。所有14例VF事件均出现了RAMs。RAMs的出现率对于INI在2.7%到10.7%之间，对于NNRTI在0%到21.4%之间。三项研究报告了同时出现INI和NNRTI RAMs的参与者：在ward 86研究中，4/6的VF个体出现了NNRTI和INI耐药，D'Amico et al. 中有3/6，Dawiec et al. 中有1例。

VF时最常见的NNRTI RAMs是K101K/E/Q（n=5）、Y181Y/C/I（n=5）、E138E/K/G（n=4）和M230L（n=3）。最常见的INI RAMs是Q148R/K（n=5）和E138E/D/K/N（n=3）。

病毒学失败个体中基线耐药的历史或RNA证据

13/14的在VF时有基因型信息的参与者也有关于历史耐药或基线基因型中RAMs存在/不存在的信息（跨越4/11的OCS）。10/13的参与者报告了历史或基线耐药的证据，并在9/10中指明了类别。所有基线RAMs均为NNRTI RAMs，最常见的是K103N（n=3）、E138G（n=2）和V179I（n=2）。

病毒学失败的管理

4/14的OCS（n=372）报告了16/36例VF个体的VF后治疗方案。大多数接受PI为基础的治疗方案（3个队列，每队列1-5人，总计n=8），2人接受INI + LEN，1人接受LA-I CAB + RPV + LEN，1人接受LA-I CAB + RPV + PI，1人接受PI + LEN。3人继续使用LA-I CAB + RPV。没有队列报告PI为基础的治疗方案是每日一次还是两次服用。3项OCS报告了10名个体的再抑制数据：5人重新抑制（2人使用INI + LEN，1人使用LA-I CAB + RPV + LEN，2人使用PIs），5人未重新抑制（1人使用LA-I CAB + RPV + PI，4人使用PIs）。

停药

在14项OCS中，10项研究（n=487人）提供了LA-I CAB + RPV停药信息，共有35人停药。 across the 10 OCS, 停药率从0%（n/N=0/18, 0/31, 0/12, 0/12, 0/10）到21.4%（n/N=6/28）不等。停药原因的报告不规律。

病例系列和包含少于10名病毒血症个体的OCS

我们进一步确定了6个病例系列（n=7）和23个OCS（n=76），这些研究包含少于10名病毒血症个体。在大多数OCS中，基线特征不可用，因为提供的信息未按是否病毒血症分层。其中，7个OCS发生了8起VF事件。在5例提供对应基因型信息的VF中，3例出现了RAMs。病例研究仅报告了LA-I CAB + RPV的成功使用；因此，未观察到VF。

偏倚风险

使用修改版的Downs and Black偏倚评估工具，所有14项OCS被确定为中等质量或以上（得分超过50%且显示低偏倚风险）。偏倚的主要来源是未针对患者不同随访时间进行调整（11/14 OCS）、未报告所有重要的不良事件（7/14 OCS）以及未报告失访个体的特征，例如未描述停药原因（6/14 OCS）。

讨论

对于不能或不愿接受口服ART的患者，注射治疗（在临床指示的情况下）可以挽救生命。这促使DHHS和IAS-USA提供了在病毒血症、晚期HIV和口服ART依从性挑战背景下使用LA-I CAB + RPV的指南。

关于LA-I CAB + RPV在病毒抑制个体中的有效性和安全性存在大量证据。相比之下，唯一一项在病毒血症患者中进行的荟萃分析规模很小，仅包括八项研究成果中的244名个体。由于数据异质性，它仅将有效性作为唯一终点进行评估，并且缺乏基线临床和社会特征、RAMs和VF后方案的信息，因此难以理解启动时存在病毒血症的个体中出现耐药突变的性质和程度或具有耐药的VF的影响。

这项大型、细致的证据综合通过提供临床实践中病毒血症个体治疗结局的更详细情况，为文献增添了内容。

大多数队列位于北美。我们注意到只有一半的队列报告了基线特征。当被报告时，22%（87/400）的参与者出生时被指定为女性，表明女性在整个队列中的代表性相对于国家人口不足。略低于一半的OCS报告了种族。在这些研究中，种族少数化个体占人口的68%，尽管考虑到那些报告种族的OCS更有可能有意招募服务不足的人群，这个数字可能不能代表所有研究。社会复杂性因素，如住房状况、心理健康和物质使用，并不常见。重要的是，在有所描述的情况下，VF结局并未在社会人口学因素的背景下进行描述，因此无法在个体水平确定其影响。

在临床特征方面，经常报告中位CD4计数，但只有3个队列提供了CD4阈值<200 cells/mm³的数据，6个OCS提供了基线病毒载量非常高>10,000 c/mL的个体的信息。71%（10/14）的研究使用单次VL高于50或200 c/mL的阈值作为VF定义。值得注意的是，这些是对病毒血症的高度保守解释，不符合最近关于LA-I CAB + RPV背景下VF定义的德尔菲共识。共识定义是：VF：“(a) 病毒载量≥200 拷贝/mL，两次相隔2-4周，或 (b) 单次病毒载量>1000 拷贝/mL 和/或 (c) 出现耐药，在及时注射和先前抑制<200 拷贝/mL的情况下，或 (d) 连续治疗无法将病毒载量抑制到<200 拷贝/mL”。这对证据综合和解释提出了概念上的挑战，因此VF率应仅作为描述性而非推断性解释。

across the 14 cohorts, VF occurred in only 36 individuals of 561 at risk. The VF rate ranged from 0% to 25%, although these numbers should be interpreted cautiously given the small sample size of most studies (8/14 OCS included between 10 and 20 individuals, 4/14 OCS included between 20 and 40 individuals, and 2/14 OCS included more than 100 individuals). In the two OCS which included more than 100 individuals, the VF rate was 4%. The focus of the OCS differed and most (10/14) focused solely on VF and did not provide any information on genotypic resistance. Only four OCS (n=214 individuals, n=15 VF) reported genotypic data on emergent resistance in 14 individuals, all of whom had resistance and 8 of whom had 2 class resistance. Post-VF regimens were described for 16 individuals. Most received PIs (without specification of whether it was taken once or twice daily) and four received LEN as an anchor agent. Re-suppression outcomes were unclear.

值得注意的是，正如在病毒抑制的真实世界证据综合中所描述的那样，一些人在VF后仍然继续使用LA-I CAB + RPV，这可能表明尽管临床医生在队列报告中定义了单次VL升高为VF，但实际上这并未影响他们的临床决策。这强调科学界需要采用关于LA-I CAB + RPV及后续LA-I方案背景下VF的共识定义，例如CONSENSUS LA-I。

鉴于数据异质性，本综述有几个显著的局限性。一个关键局限是11/14队列的随访时间有限，为1年或更短，这影响了研究结果的普遍性。关于关键临床社会人口学和临床基线特征（例如CD4和VL）的信息有限且呈现异质，也限制了普遍性。如前所述，对病毒血症和VF的限制性分类影响了综述。7个报告VF的OCS（n=22/36 VF）中缺乏基因型信息是一个重大局限，可能会偏倚解释。缺乏来自资源匮乏环境的真实世界证据，反映了全球获取这种WHO推荐疗法的不足。此外，很少队列报告了出现的耐药、既往耐药或VF后再抑制情况。证据综合也受到发表偏倚的限制，尤其影响病例研究，这些研究仅报告了成功的LA-I CAB + RPV启动，可能导致对该方案的过度自信。同样，一些研究仅在有VF的个体中报告社会人口学特征，这妨碍了对这种关系的清晰理解。

虽然初步证据令人鼓舞，但迫切需要具有明确定义病毒血症和VF的严格随机研究，目前针对病毒血症患者的CROWN研究（NCT06694805）正在进行中。在此期间，在随机试验、观察性队列和病例系列中遵守国际商定的CONSENSUS-LAI VF定义将使这些研究的解释更加严谨、透明和可推广。会议和期刊可以坚持更标准化和严格地报告关键临床和社会人口学变量，包括病毒血症和VF定义以及最低随访持续时间。这些步骤将极大改善这一关键人群的证据基础。