GLP-1与GIP/GLP-1双重受体激动剂在特发性颅内高压中的疗效与安全性：系统综述与Meta分析

《European Journal of Neurology》：Efficacy and Safety of GLP-1 and Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonists in Idiopathic Intracranial Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis

本综述系统评价了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）及GIP/GLP-1双重受体激动剂（GIP/GLP-1 RAs）在特发性颅内高压（IIH）治疗中的疗效与安全性。研究显示，与标准治疗相比，这类药物可显著降低视乳头水肿（RR=0.25）和视觉障碍或失明风险（RR=0.41），并显著减少每月头痛天数（MD=?3.64至?4.82天）。尽管未观察到体重指数（BMI）的显著变化，但其安全性良好，无严重不良事件报告。本研究为IIH的药物治疗提供了新方向，尤其适用于伴有肥胖的IIH患者。

　　

引言

近年来，西方国家的特发性颅内高压（Idiopathic Intracranial Hypertension, IIH）患病率和发病率显著上升。据美国和英国的报道，过去十年中IIH的患病率和发病率增加了1.5至3倍，患病率估计为每10万人口10至76例，年发病率为每10万人口2至7.8例。这一流行病学趋势与全球肥胖率的上升密切相关。IIH主要影响育龄期女性，超过90%的患者被归类为超重或肥胖。体重管理是IIH治疗的基石，通常需要减轻体重10%才能实现IIH的缓解，但通过高强度生活方式干预，仅有不到一半的患者在1年内达到这一目标。目前的药物治疗效果有限，难治性IIH病例往往需要手术治疗，如减肥手术、脑脊液分流术或视神经鞘开窗术。

重新利用胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1, GLP-1）受体激动剂和葡萄糖依赖性胰岛素otropic肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP）/GLP-1双重受体激动剂用于IIH治疗，代表了当前治疗的有吸引力的替代方案。这些药物最初用于治疗2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM），现已被批准作为抗肥胖药物，用于体重指数（Body Mass Index, BMI）≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²且至少有一个心血管风险因素（如糖尿病前期、糖尿病、高血压、血脂异常和腰围增加）或肥胖相关合并症（包括非酒精性脂肪性肝病和阻塞性睡眠呼吸暂停）的成年人。作为肠促胰岛素类疗法，GLP-1受体激动剂具有多效性作用，其在IIH中的潜在用途不仅限于减肥和诱导饱腹感，还包括：（i）通过结合脉络丛中的GLP-1受体，在临床前IIH模型中减少脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）分泌；（ii）通过中枢神经系统的抗伤害性作用缓解疼痛。此外，双重GIP/GLP-1受体激动剂通过协同结合外周和中枢的GIP和GLP-1受体，表现出更优异的血糖调节特性，并与单一的GLP-1受体激动剂相比，能诱导更强大、持续的体重减轻。

尽管有令人信服的临床前数据，并且GLP-1和GIP/GLP-1受体激动剂的应用不断扩大，但它们的使用已被纳入IIH的临床实践指南，但来自专门随机对照临床试验（Randomized-Controlled Trials, RCTs）的证据有限。因此，本系统综述和Meta分析旨在全面评估GLP-1和GIP/GLP-1受体激动剂在IIH中的安全性和有效性的现有临床数据。

方法

报告遵循系统综述和Meta分析优先报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）声明。根据研究设计（系统综述和Meta分析），不需要伦理委员会批准。研究方案包括预先确定的PICOS（Population, Intervention, Comparison, Outcome and Study）框架，事先设计并在PROSPERO数据库（CRD42025650082）注册。

两名独立评审员（MIS, IC）检索了已发表的随机对照临床试验（RCTs）、匹配的非随机临床试验或关于GLP-1或GIP/GLP-1受体激动剂用于成人IIH的注册研究。通过系统检索MEDLINE（通过PubMed）和Scopus数据库确定合格研究。所有数据库查询的组合搜索词包括：“GLP-1受体激动剂”、“GIP/GLP-1受体激动剂”、“semaglutide”、“lixisenatide”、“exenatide”、“albiglutide”、“liraglutide”、“dulaglutide”或“tirzepatide”以及“特发性颅内高压”或“假性脑瘤”。搜索范围从各电子数据库建立之初至2025年8月12日。此外，还手动检索了符合研究纳入条件的文章的参考文献，以确保文献的全面性。

纳入标准包括：RCTs、匹配的非随机临床试验或注册研究，涉及接受GLP-1或GIP/GLP-1受体激动剂治疗的成人IIH患者。排除标准包括：（1）临床前研究；（2）不符合当前诊断标准的IIH病例研究；（3）报告结果与我们的纳入标准不一致；（4）叙述性和系统性综述、病例系列或病例报告、评论、预印本或非同行评审研究以及会议摘要。对于数据重叠的研究，保留最新的研究。所有检索到的研究由两名评审员（MIS, IC）独立评估，分歧通过讨论与第三位评审员（GT）达成共识解决。

对于每个纳入研究的相关领域，使用Cochrane协作网偏倚风险RoB2工具评估偏倚风险，并使用ROBINS-I工具（“非随机研究偏倚风险-干预措施”）分别评估RCTs和非随机试验或注册研究的偏倚风险。三名独立评审员（M.I.S., I.C., V.L.）进行质量控制和偏倚评估，如有分歧，通过与通讯作者（GT）讨论达成共识。从个别研究的结构化报告中提取数据，包括第一作者姓名、出版年份、研究设计和持续时间、患者群体、样本量和结果。

进行了聚合数据Meta分析，包括所有确定的研究。主要疗效结果是（i）视乳头水肿；（ii）视觉障碍或失明；和（iii）头痛的风险。次要疗效结果包括（i）每月头痛天数（Monthly Headache Days, MHD）的变化；（ii）脑脊液开放压或颅内压（Intracranial Pressure, ICP）；（iii）体重（kg）；（iv）体重指数（BMI；计算公式：BMI = 体重[kg]/身高[m]²）；（v）视力，通过最受影响眼睛的最小分辨角对数（logarithm of the minimum angle of resolution, logMAR）图表评估；（vi）最受影响眼睛的视野，通过Humphrey视野分析仪以分贝（decibels, dB）测量的平均偏差（Perimetric Mean Deviation, PMD）；（vii）视乳头水肿严重程度，通过光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）使用最受影响眼睛的视盘周围视网膜神经纤维层（Retinal Nerve Fiber Layer, RNFL）厚度作为替代标志物评估。所有主要和次要疗效结果在3个月和/或随访结束时评估。主要安全结果是（i）严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）的汇总发生率和（ii）导致提前终止治疗的不良事件（Adverse Events, AEs）的汇总发生率。次要安全结果包括（i）接受GLP-1或GIP/GLP-1受体激动剂治疗的IIH患者中轻度胃肠道AEs的汇总发生率和（ii）恶心。

使用R软件3.5.0版（meta和metafor包）进行Meta分析。对于二分类结果，使用逆方差法计算汇总风险比（Risk Ratio, RR）及相应的95%置信区间（Confidence Interval, CI）。连续结果通过平均差（Mean Difference, MD）及其相应的95% CI评估。对于报告中位数和相应四分位数范围的研究，使用分位数估计方法估计样本均值和标准差。对于以不同方式计算的连续结果测量，计算标准化均值差（Standardized Mean Difference, SMD）估计值，即均值差除以相应的合并标准差，随后使用Cohen提出的估计值进行解释，其中SMD为0.2代表小效应，0.5代表中等效应，≥0.8代表大效应。在纳入研究中未观察到评估结果事件的情况下，根据Cochrane手册进行连续性校正。所有估计值在随机效应模型（DerSimonian和Laird）下合并。通过I²和Cochran Q统计量评估异质性。对于异质性的定性解释，I²值>50%和>75%分别被认为代表实质性和相当大异质性。Q统计量的显著性水平设定为0.1，而对于每个汇总估计值，双尾p值<0.05的等效z检验被认为具有统计学显著性。

结果

文献检索与纳入研究

系统数据库检索共从MEDLINE和SCOPUS数据库分别获得34和35条记录。排除重复记录和初步筛选后，我们检索了18篇可能符合纳入条件的全文文章。阅读全文后，进一步排除了14篇文章。最终，我们确定了4项符合条件的研究纳入系统综述和Meta分析，总共包括1550名IIH患者：768名在治疗组，接受GLP-1受体激动剂（n=575）或GIP/GLP-1受体激动剂（n=193）；782名在对照组，接受标准护理（n=774）或安慰剂（n=8）。

纳入研究的质量控制

使用Cochrane偏倚风险（RoB 2）工具和ROBINS-I工具对纳入研究的偏倚风险评估显示，Mitchell等人的I期RCT呈现低至中度偏倚风险，而Krajnc等人的病例对照研究以及Azzam和Sioutas等人的注册研究呈现中度至严重偏倚风险。

定量分析

主要疗效结果方面，与标准护理相比，GLP-1或GIP/GLP-1受体激动剂治疗与显著较低的视乳头水肿风险（RR：0.25；95% CI：0.15至0.43；p<0.01）和视觉障碍或失明风险（RR：0.41；95% CI：0.18至0.92；p=0.03）相关，并且头痛风险有接近显著性的降低趋势（RR：0.61；95% CI：0.34至1.07；p=0.08）。

次要疗效结果方面，GLP-1受体激动剂治疗与3个月时MHD的显著减少相关（MD = ?3.64；95% CI：?6.26至?1.03；p<0.01），并在随访结束时持续减少（MD = ?4.82；95% CI：?8.80至?0.85；p=0.02）。未观察到与BMI的关联，尽管Krajnc等人报告了在6个月时BMI的显著减少。体重数据无法汇总，仅一项研究报告了在3和6个月时体重的显著减少。同样，脑脊液开放压或ICP变化的数据无法汇总，仅一项研究报告了接受GLP-1受体激动剂exenatide治疗的IIH患者与安慰剂对照组相比ICP的显著降低。这一降低在GLP-1受体激动剂给药后2.5小时即明显（记录的ICP降低为?4.2 mmHg，相当于?5.7 cm CSF减少），并在3个月时持续（记录的ICP降低为?4.1 mmHg，相当于?5.6 cm CSF）。

关于视觉结果，在3个月时观察到GLP-1受体激动剂治疗改善视力的接近显著性趋势；然而，这一趋势在随访结束时未达到统计学显著性。未观察到GLP-1受体激动剂治疗与最受影响眼睛视野或RNFL厚度变化的关联。

安全性方面，接受GLP-1受体激动剂治疗的IIH患者中SAEs的汇总发生率为1%（95% CI：0至0.13），导致提前终止GLP-1受体激动剂治疗的AEs汇总发生率也为1%（95% CI：0至0.13），连续性校正后记录到零事件。在GLP-1受体激动剂治疗的患者中，轻度胃肠道AEs的汇总发生率为88%（95% CI：0.46至1.00），恶心的汇总发生率也为88%（95% CI：0.46至1.00）。

讨论

本系统综述和Meta分析显示，与标准IIH治疗相比，GLP-1或双重GIP/GLP-1受体激动剂治疗与显著降低的视乳头水肿和视觉障碍或失明风险相关，同时头痛风险有接近显著性的降低。相比之下，次要疗效和安全性结果仅来自GLP-1受体激动剂的研究。GLP-1受体激动剂治疗与MHD的显著减少相关，在基线至3个月和基线至随访结束期间，GLP-1受体激动剂治疗的IIH患者与对照组相比，平均每月减少?3.6和?4.8天。这些估计值与先前建立的IIH和慢性偏头痛RCTs中临床有意义治疗益处的?2 MHD临界值一致或甚至略高。值得注意的是，尽管IIH中存在显著的头痛 morbidity，但尚无RCT数据指导头痛管理；因此，当前研究结果支持更大、设计良好的试验来稳健评估GLP-1和双重GIP/GLP-1受体激动剂在IIH中的疗效。

先前的结果还应与Mitchell等人最近发表的IIH Pressure Trial（ISRCTN12678718）数据结合看待，该双盲、安慰剂对照I期试验评估了GLP-1受体激动剂exenatide对15名活动性IIH患者（其中7名接受exenatide，8名接受安慰剂）ICP的影响。在一项事后探索性分析中，作者报告exenatide与认知表现的显著改善相关，包括增强流体智力、处理速度和情景记忆。鉴于GLP-1受体激动剂使用中积极的神经认知效应证据不断增加，包括在IIH队列中，这些药物日益被视为一线IIH治疗（如乙酰唑胺和托吡酯）的有吸引力的替代方案，这两种药物均与认知副作用和损伤相关，即使在年轻患者中也是如此。

与MHD显著减少并行，在3个月时检测到GLP-1受体激动剂改善视力的接近显著性趋势，尽管这一趋势在随访结束时未达到统计学显著性。未观察到GLP-1受体激动剂与最受影响眼睛视野或RNFL厚度变化的关联。然而，应强调短期随访期和样本量限制可能显著影响视觉结果的评估。IIH RCTs和真实世界研究中经常报告临床改善与神经眼科替代标志物变化之间的时间不一致，Humphrey视野PMD和OCT测量RNFL的纵向数据通常显示在IIH治疗至少12个月后改善；这一事实可能与在随访>12个月的IIH队列中观察到GLP-1或GIP/GLP-1受体激动剂治疗降低视乳头水肿和视觉障碍或失明风险一致。

尽管GLP-1受体激动剂在T2DM和肥胖试验中对体重和BMI有 robust 效应，但我们的Meta分析未揭示GLP-1受体激动剂与BMI减少的显著关联，尽管研究间存在显著异质性，Krajnc等人在6个月随访结束时报告了BMI的显著减少。体重数据无法汇总评估效应，因为仅一项纳入研究报道了接受GLP-1受体激动剂（semaglutide或liraglutide）治疗的IIH患者体重的显著减少。先前在T2DM和超重/肥胖患者中的研究表明，GLP-1受体激动剂和安慰剂在代谢效应（包括体重减轻）上的时间依赖性和逐渐发散的反应曲线通常在治疗至少6个月后达到统计学显著性。鉴于代谢效应也是纳入研究中的次要结果，这些研究可能效力不足检测代谢效应，II型错误可能低估GLP-1受体激动剂在这方面的疗效。

值得注意的是，权重非依赖性机制也可能解释先前的发现。事实上，GLP-1受体激动剂在IIH中的早期效应不太可能与体重减轻相关，如通过植入式遥测导管在IIH患者中测量的ICP显著降低所示，在exenatide给药后2.5小时即出现。这一观察 arguably 强化了临床前数据，即通过GLP-1受体激动剂介导的脉络丛中环磷酸腺苷细胞内浓度增加和Na+/K+ ATP酶泵抑制，减少CSF产生和直接改变ICP。

关于安全结果，未报告SAEs或导致提前终止GLP-1受体激动剂治疗的AEs，而GLP-1受体激动剂治疗的IIH患者中轻度胃肠道AEs和恶心的汇总发生率各为88%。尽管胃肠道AEs在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中通常轻微且自限，但它们可能代表RCT设计中的相关限制，可能在接受积极治疗的患者中引入揭盲偏倚。因此，未来试验设计应考虑纳入稳健的生理主要结果测量，包括视神经超声、标准化视力、视野和OCT评估，以及CSF开放压测量。

本Meta分析的某些局限性应予以承认。纳入了两项TriNetX注册回顾性研究（其中一项评估了tirzepatide作为目前IIH中唯一可用的GIP/GLP-1受体激动剂数据集），一项I期RCT和一项非随机匹配临床试验。然而，如质量评估所示，固有的偏倚风险限制了我们发现的一般性，需要进一步前瞻性验证。鉴于IIH试验的稀缺性，先前的一项Cochrane综述仅包括两项比较乙酰唑胺与安慰剂的RCTs。尽管其发病率上升，IIH仍然是一种罕见疾病，这解释了专门RCTs的数量不成比例地有限，以及IIH EVOLVE试验（ClinicalTrials.gov ID: NCT05347147）的提前终止，该III期随机、安慰剂对照试验旨在评估presendin（一种新型exenatide制剂）在IIH患者中的效果。该试验由于招募速度慢于预期而提前停止，目前没有关于GLP-1受体激动剂在IIH中的进行中或招募中RCTs。

据我们所知，本Meta分析是第一个全面评估GLP-1和双重GIP/GLP-1受体激动剂在IIH中使用的现有证据的研究。与先前发表的关于GLP-1受体激动剂用于头痛和疼痛障碍作用的系统综述相比，后者纳入更少研究（n=2）、 substantially 更小样本量（n=54 IIH患者）且无GIP/GLP-1受体激动剂数据，本Meta分析提供了更新、更全面的综合，包括来自1550名IIH患者的汇总定量估计。随着肠促胰岛素类疗法获得越来越多的关注，设计良好的真实世界研究对于建立其在IIH中的疗效至关重要。在临床实践中，承认IIH作为一种肥胖相关合并症——类似于非酒精性脂肪性肝病和阻塞性睡眠呼吸暂停——也可能促进更广泛地获取这些药物。

总之，本系统综述和Meta分析表明，与标准护理相比，GLP-1或双重GIP/GLP-1受体激动剂与显著较低的视乳头水肿和视觉障碍或失明风险相关，而GLP-1受体激动剂还显著减少IIH中的每月头痛负担。鉴于这些药物的优异安全性和初步疗效信号，需要设计良好且足够效力的试验来确定它们在IIH中的作用，并扩大这些治疗的可及性，特别是考虑到它们有潜力减轻当前IIH药物治疗的认知副作用。