代谢-炎症风险整合评估：HbA1c/HDL-c与hsCRP/白蛋白比值协同预测STEMI患者PCI术后主要不良心血管事件

为解决ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后长期心血管风险分层不精准的问题，研究人员开展了关于糖化血红蛋白/高密度脂蛋白胆固醇比值（HbA1c/HDL-c）与高敏C反应蛋白/白蛋白比值（hsCAR）联合预测价值的研究。结果表明，两者协同可显著提升主要不良心血管事件（MACE）的预测能力，优于传统GRACE评分，为精准风险管理提供新策略。

　　

冠状动脉疾病是全球范围内致残和致死的主要原因之一。尽管介入技术和药物治疗的进步显著提高了ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的早期生存率，但接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的患者仍面临着长期心血管并发症的显著风险。因此，开发更精确的风险评估工具，特别是能够整合多种病理生理机制的生物标志物组合，对于改善STEMI患者的预后具有重要的临床意义。

STEMI的发病机制涉及机体正常代谢过程紊乱和炎症过程之间复杂的相互作用，二者紧密相连、相互促进。在心肌梗死的急性期，胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常等代谢紊乱创造了一个促动脉粥样硬化环境，加速斑块不稳定并促进血栓形成。同时，心肌坏死触发的炎症级联反应导致全身性炎症激活，这不仅加剧组织损伤，还通过影响内皮功能、斑块易损性和冠状动脉微循环来影响长期心血管风险。虽然单个生物标志物为了解特定病理生理通路提供了宝贵信息，但新出现的证据表明，整合多个参数的复合标志物可能提供更优越的预测能力。这种整合方法能更好地捕捉心血管疾病进展的多面性， potentially 实现更精确的风险分层和个性化治疗策略。

在此背景下，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在探讨高敏C反应蛋白与白蛋白比值（hsCAR）以及糖化血红蛋白与高密度脂蛋白胆固醇比值（HbA1c/HDL-c）对接受PCI的STEMI患者主要不良心血管事件（MACE）的预测价值。该研究假设HbA1c/HDL-c比值能提供超越传统风险因素的显著预后因素，而整合代谢和炎症评估可通过捕捉这些相互关联的病理生理通路的协同效应，进一步强化风险分层。研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》期刊上。

为开展本研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：研究基于天津医科大学总医院心血管疾病注册库（2018年8月至2023年12月）的1177例接受PCI的STEMI患者队列数据；采用多变量Cox比例风险模型评估生物标志物与MACE的关联；使用限制性立方样条（RCS）分析确定生物标志物的最佳临界值（HbA1c/HDL-c ≥ 6.61, hsCAR ≥ 0.18）；采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验进行生存分析；通过因果中介分析探讨冠状动脉病变复杂性（以SYNTAX评分和残余SYNTAX评分（rSS）衡量）的中介作用；利用受试者工作特征（ROC）曲线分析评估模型的判别能力，并计算综合判别改善指数（IDI）和净重分类改善指数（NRI）以比较新增生物标志物相对于传统GRACE风险评分的价值。

研究结果

研究人群和基线特征

最终分析队列包含1177例患者，中位随访461天（四分位距：79-672天），483例（41.0%）患者发生了MACE。与未发生MACE的患者相比，MACE组患者年龄更大，冠状动脉疾病更复杂（SYNTAX评分和rSS更高），糖尿病和高血压患病率更高，肾功能更差（估算肾小球滤过率（eGFR）更低），全身炎症水平更高（高敏C反应蛋白（hs-CRP）和hsCAR升高），代谢谱更差（HbA1c、空腹血糖（FBG）和HbA1c/HDL-c比值更高）。此外，这些患者更常需要植入多个支架，且左心室射血分数（LVEF）更低。

HsCAR和HbA1c/HDL-c比值对MACE的预后价值

多变量RCS分析揭示了这些生物标志物与MACE风险之间的不同关系模式。HbA1c/HDL-c比值与MACE风险呈线性相关，通过最大选择秩统计确定其最佳临界值为6.61。相比之下，hsCAR与MACE风险呈非线性关系，其显著性阈值为0.18，超过此值风险比显著增加。Kaplan-Meier曲线显示，高HbA1c/HDL-c比值（≥6.61）组发生MACE的风险更高（风险比（HR） 1.51, 95% CI: 1.26-1.81; P<0.001）。同样，高hsCAR组（≥0.18）发生MACE的风险也更显著（HR 1.84, 95% CI: 1.53-2.21; P<0.001），表明与HbA1c/HDL-c比值相比，hsCAR可能是一个更强效的不良心血管结局指标。

HsCAR和HbA1c/HDL-c比值的联合预后价值

根据既定临界值，将人群分为四组。低HbA1c/HDL-c比值-低hsCAR组的糖尿病患病率低于至少有一个生物标志物升高的组。此外，这些患者的SYNTAX评分和rSS逐渐升高，葡萄糖代谢和炎症指标增加，住院后接受SGLT2抑制剂（SGLT2i）治疗的比例更高。联合分析显示，与低HbA1c/HDL-c比值-低hsCAR组（参考组）相比，其他三组（至少一个生物标志物升高）的MACE风险均显著升高。在经过人口统计学特征、临床参数和血管造影变量的一系列调整后，高风险持续存在于高hsCAR-低HbA1c/HDL-c比值组（HR 1.88, 95% CI: 1.45-2.44）和高hsCAR-高HbA1c/HDL-c比值组（HR 2.19, 95% CI: 1.67-2.87）中。通过1000次重复的Bootstrap分析验证了这些发现的稳健性。

因果中介分析

考虑到冠状动脉病变可能介导生物标志物与MACE的关系，研究人员进行了中介分析。对于HbA1c/HDL-c比值，中介分析显示SYNTAX评分和rSS部分介导了其对MACE的影响。SYNTAX评分介导的比例为16.8%（95% CI: 1.95-38.0%），而rSS介导的比例更高，为25.2%（95% CI: 12.0-52.0%），表明虽然两种冠状动脉病变复杂性指标在介导该比值对MACE的影响中都有作用，但HbA1c/HDL-c比值的直接效应持续存在。敏感性分析表明，估计的中介效应对于未测量的混杂因素（ρ值范围约为-0.3至+0.3）具有稳健性。

亚组分析

亚组分析显示，升高的HbA1c/HDL-c比值（≥6.61）和hsCAR（≥0.18）在不同患者群体中均是独立的危险因素，其影响程度不同。风险分层在非糖尿病患者、血压正常个体以及高SYNTAX评分患者中最为明显。这些生物标志物的预后意义因抗血小板和降脂治疗方案而异，表明治疗特异性的风险修饰作用。值得注意的是，升高的hsCAR（≥0.18）无论是否使用SGLT2i治疗，均一致预测不良结局（P<0.001）；然而，未使用者的风险程度（比值比（OR）=2.61）显著高于使用者（OR=1.62），提示SGLT2i可能减轻炎症介导的心血管事件。

ROC分析和重分类指标

为了评估生物标志物整合的增量预后价值，进行了ROC分析，比较联合HbA1c/HDL-c比值+hsCAR模型与单个生物标志物以及传统GRACE评分。集成模型显示出优越的判别能力（AUC: 0.63, 95% CI: 0.60-0.66; P<0.001），显著优于GRACE风险评分（AUC: 0.56, 95% CI: 0.53-0.58; P<0.001）以及单独评估的单个生物标志物。值得注意的是，该组合产生了显著的综合判别改善（IDI: 0.02, 95% CI: 0.01-0.03; P<0.01），强化了多标志物策略在PCI术后STEMI患者心血管风险评估中的临床相关性。与改良GRACE评分相比，也得到了一致的结果。

TyG指数的预后价值

多变量RCS检验显示，甘油三酯葡萄糖（TyG）指数与MACE风险呈非线性关系，阈值为7.2，高于此值则升高的TyG与MACE风险显著相关（HR 1.58, 95% CI: 1.27-1.97; P<0.001）。此外，将TyG指数与hsCAR结合产生的预测模型AUC为0.64（95% CI: 0.61-0.67），与HbA1c/HDL-c比值联合hsCAR的AUC 0.63（95% CI: 0.60-0.66）相似。

选择性偏倚的敏感性分析

对完成随访和失访患者的基线特征进行比较显示，性别和年龄分布相似，但失访组的rSS和SYNTAX评分较低，BMI较高，合并症（如糖尿病和高血压）较少。此外，这些患者接受关键药物（如ACEI/ARB/ARNI、PCSK9抑制剂（PCSK9i）和SGLT2i）的可能性较小。随后进行的逆概率加权敏感性分析显示，HbA1c/HDL-c比值、hsCAR及其组合对MACE的加权效应与主要分析一致。

研究结论与讨论部分强调，本研究为PCI术后STEMI风险分层中整合炎症和代谢生物标志物的预测价值提供了新的见解。通过同时评估HbA1c/HDL-c比值和hsCAR，证明了一种协同方法可显著增强对MACE的预测。 clinically relevant阈值（HbA1c/HDL-c比值≥6.61；hsCAR≥0.18）的确定进一步促进了这些发现在临床环境中的实际应用。这项包含因果中介考虑的全面检查，揭示了系统性炎症、代谢功能障碍、心血管结局和冠状动脉病变复杂性之间复杂的相互作用，为病理生理机制和潜在治疗靶点提供了新的视角。

HbA1c/HDL-c比值反映了长期血糖控制和血脂异常。自2021年Hu等人提出以来，它已在颈动脉粥样硬化和中风等疾病中显示出预后价值。本研究将其相关性扩展到接受PCI的STEMI患者这一先前未研究过的高风险人群。作为该代谢标志物的补充，hsCAR结合了hsCRP和白蛋白来捕捉全身炎症。它已在多种心血管环境中得到验证。在STEMI病例中，hsCAR优于单个炎症标志物，本研究结果进一步支持其是PCI术后并发症的有力指标。

值得注意的是，HbA1c/HDL-c比值与已确立的代谢标志物——甘油三酯葡萄糖（TyG）指数表现出相似的预测性能。因果中介分析揭示了将这些生物标志物与心血管结局联系起来的通路的重要见解。两种生物标志物均表现出对MACE的显著直接效应，冠状动脉病变复杂性（SYNTAX评分和rSS）充当部分中介。这些发现表明两种生物标志物对心血管风险具有双重影响：首先是通过直接的病理生理机制，其次是通过它们对冠状动脉病变负荷的影响。HbA1c/HDL-c的影响更多地通过rSS中介，表明代谢功能障碍可能特别影响不完全血运重建的结局，而炎症（通过hsCAR反映）可能更强地影响基线冠状动脉复杂性。重要的是，两种生物标志物的大部分效应仍然是直接的，表明除了冠状动脉解剖结构之外的额外通路导致了不良结局。

hsCAR与HbA1c/HDL-c比值的联合预后价值可能反映了代谢功能障碍与全身炎症在心血管疾病中的相互作用。升高的HbA1c表明慢性高血糖，促进氧化应激、内皮功能障碍和糖基化，而低HDL-c损害胆固醇逆向转运和抗氧化防御，共同加速动脉粥样硬化和血栓形成。hsCAR通过结合hsCRP和白蛋白来捕捉炎症负荷。高hsCRP反映促炎活性，低白蛋白表明抗炎和营养储备减少。炎症增强内皮激活、斑块易损性、血小板反应性和血栓形成性，从而增加PCI术后风险。这种双向关系形成了一个恶性循环：高血糖通过晚期糖基化终末产物（AGE）-受体（RAGE）信号传导和氧化应激驱动炎症，而炎症通过胰岛素抵抗和脂质失调加剧代谢功能障碍。通过捕捉这两个过程，联合生物标志物模型提供了比任一单独标志物更整合的残余风险评估。

将HbA1c/HDL-c比值和hsCAR纳入临床实践具有重要意义。它们捕捉了传统风险评分未完全解决的互补病理生理通路——即代谢功能障碍和系统性炎症。通过整合这些标志物来改进现有的风险分层具有临床意义。这种方法的一个关键优势在于其实用性：HbA1c、hsCRP、HDL-c和白蛋白在标准临床环境中常规测量，不需要额外的实验室基础设施。因此，衍生的比值可以 readily 纳入电子健康记录（EHR）系统作为自动计算工具，实现高风险个体的实时识别。该策略与分层医学的原则非常吻合，其中低成本、易于获取的生物标志物可以支持急性冠状动脉综合征护理路径中的定制决策。值得注意的是，这种整合有助于确定STEMI病例中早期或完全血运重建的优先级，这是预后的关键决定因素。此外，鉴于即使心外膜成功再灌注后微血管阻塞（MVO）也会导致并发症，这些比值所反映的炎症和代谢环境可能为了解个体对MVO的易感性提供见解。

除了预测MACE，评估出血风险对于PCI术后综合管理至关重要，因为出血并发症显著影响患者结局。将出血风险模型与提出的代谢-炎症生物标志物方法（HbA1c/HDL-c比值和hsCAR）相结合，可以进一步强化个性化治疗策略，平衡缺血和出血风险以优化双联抗血小板治疗的持续时间和强度。

本研究具有几个优势，包括其 substantial 样本量、全面的临床特征描述、系统性的冠状动脉解剖评估以及正式的因果中介分析。特定生物标志物阈值的确定增强了临床适用性，而对潜在混杂因素的广泛调整加强了研究结果的有效性。本研究也存在一些局限性。首先，单中心回顾性设计可能导致选择偏倚，限制了研究结果的普遍性。多变量调整和大规模明确定义的队列并不能排除这种可能性。其次，所有生物标志物均在STEMI急性期单一时间点测量，可能无法完全反映患者的慢性代谢或炎症状态。急性期生理应激和早期治疗可能影响生物标志物水平，可能引入变异性并限制因果关系的解释。第三，其他新兴生物标志物（如N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、白细胞介素-6（IL-6）和肌钙蛋白动态变化）以及详细的成像参数（如心脏磁共振成像上的梗死面积或微血管阻塞）在本数据集中不可用。因此，研究人员无法探索它们与hsCAR和HbA1c/HDL-c比值结合的附加或中介作用。

总之，高敏C反应蛋白与白蛋白比值和HbA1c/HDL-c比值的结合，通过捕捉互补的代谢和炎症通路，显著改善了PCI术后STEMI的风险分层，提供了可操作的生物标志物阈值，使得个性化治疗策略和精准医学应用在现代心血管实践中成为可能。未来需要在不同人群中进行前瞻性验证研究，并进行评估生物标志物引导治疗干预的随机试验，以确认其临床效用并确定增强的风险分层是否能转化为改善的患者结局。