衰老对创伤性脑损伤后脂质代谢的影响：年龄特异性转录调控与膜磷脂重塑的机制研究

本综述系统阐述了衰老如何改变创伤性脑损伤（TBI）后大脑脂质代谢应答。研究通过对比年轻（3月龄）与老年（20月龄）小鼠TBI模型，发现老年大脑存在脂质代谢基因转录抑制缺失、酰基肉碱（ACs）早期上调及二十二碳六烯酸（DHA）显著耗竭等特征性改变。磷脂组学分析进一步揭示老年TBI大脑磷脂组成向高单/双不饱和脂肪酸（MUFA/DUFA）和低多不饱和脂肪酸（PUFA）物种转化，表明衰老加剧了TBI后的脂质代谢紊乱（J Neurochem. 2025）。

　　

引言

创伤性脑损伤（TBI）是全球性的重大健康问题，尤其在老年人群中具有高发病率及不良预后。大脑作为脂质富集器官，其膜磷脂重塑在损伤修复过程中至关重要，但衰老对TBI后脂质代谢的影响尚未明确。本研究通过建立年轻（3月龄）与老年（20月龄）小鼠控制性皮质撞击（CCI）模型，系统分析损伤后1、3、7及28天（dpi） ipsilateral cortex的基因表达、磷脂组学、总脂脂肪酸谱及脂肪酸β-氧化中间产物酰基肉碱（ACs）的变化，旨在揭示年龄特异性的脂质代谢重编程机制。

方法

采用CCI法建立中度TBI模型，于特定时间点取ipsilateral cortex进行以下分析：RT-PCR检测脂代谢相关基因表达；直接注入质谱法（DIMS）分析605种磷脂物种（包括PC、PE、PS、PI）；GC/MS测定总脂脂肪酸组成；LC-MS定量酰基肉碱谱。数据通过双因素ANOVA进行统计学分析。

结果

3.1 TBI诱导年龄特异性的转录变化

年轻与老年TBI小鼠均呈现典型的神经炎症反应，包括胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、离子钙结合适配器分子1（Iba-1）等胶质细胞标志物上调，以及神经元标志物ⁱGria1^/i和ⁱPsd95^/i下调。值得注意的是，年轻小鼠在28 dpi时炎症基因表达显著高于老年组，而老年组则表现为更持续的星形胶质细胞活化。

3.2 脂质代谢基因的转录调控在年轻小鼠中更为显著

年轻小鼠TBI后多数脂代谢基因被抑制，包括脂肪酸延长酶（Elovl）、酰基辅酶A合成酶（Acsl）、酰基辅酶A硫酯酶（Acot）及酰基转移酶（Agpat/Lpcat）家族成员。相反，老年小鼠这些基因表达不变或显著上调，导致其表达水平普遍高于年轻组。脂肪酸转运蛋白（Fabp）、脂蛋白脂酶（Lpl）及载脂蛋白E（Apoe）在两组中均上调，但DHA转运体ⁱMfsd2a^/i在老年组上调而年轻组下调。

3.3 TBI导致损伤后1个月内磷脂组成改变

磷脂组学分析显示，TBI后磷脂物种数量随时间动态变化，28 dpi时改变最为显著。老年小鼠在28 dpi时磷脂变化数量远超年轻小鼠，且仅20%的改变物种与年轻组重叠，表明衰老显著影响TBI后的脂质重塑进程。

3.4 磷脂改变程度取决于酰基链不饱和度

老年小鼠饱和磷脂（如PC 34:0）降低，而单/双不饱和磷脂（如PE 38:5）升高。含4双键磷脂（推测为AA来源）在恢复期增加，含6双键磷脂（推测为DHA来源）持续下降。这种变化在老年组中更为突出，提示AA/DHA平衡向促炎方向偏移。

3.5 TBI后脂质分解代谢通量增加

酰基肉碱分析显示，短链、中链及长链ACs在3 dpi时达峰值（约3倍增加），7 dpi仍维持高位，28 dpi恢复至假手术水平。老年小鼠中链/长链ACs在1 dpi即显著升高，早于年轻组。CPT1A/CPT2等β-氧化关键基因在年轻组受抑制，而老年组表达维持较高水平。

3.6 TBI导致老年小鼠脑总脂脂肪酸组成长期改变

28 dpi时，老年TBI小鼠ω-9脂肪酸（如油酸C18:1ω-9）增加，ω-3脂肪酸（主要是DHA）显著降低。三烯/四烯比值（Mead acid/AA）升高提示必需脂肪酸缺乏，AA/DHA比值增加表明促炎状态加剧。年轻TBI仅9种脂肪酸改变，而老年组达13种，证实衰老放大TBI的长期脂质代谢紊乱。

讨论

本研究首次揭示衰老通过破坏脂质代谢基因的转录抑制、加速磷脂重构向低PUFA组成转变、提前激活脂肪酸氧化及加剧DHA耗竭等多重机制，恶化TBI预后。老年大脑失去对脂代谢基因的负向调控能力，导致膜稳定性下降及炎症信号增强。酰基肉碱的早期累积提示衰老大脑更依赖脂肪酸供能，但代价是结构性脂质（如DHA）的流失。总脂肪酸谱证实老年TBI存在DHA选择性缺失，这与认知功能受损及神经退行变风险密切相关。

结论

衰老通过改变脂质代谢转录程序、磷脂重塑动力学及脂肪酸氧化通路，显著加剧TBI后的脂质代谢紊乱。DHA的持续性耗竭与AA/DHA比值升高可能是老年TBI不良预后的关键脂质标志。本研究为针对年龄特异性的脂质干预策略（如DHA补充）提供了理论依据。