综述：肠道蠕虫感染中经典警报素反应的新视角

《Parasite Immunology》：New Perspectives on Classical Alarmin Responses to Intestinal Helminth Infection

本文系统评述了IL-33、IL-25和TSLP在蠕虫感染免疫中的非经典作用机制，突破传统认知的上皮源性模式，揭示其通过淋巴样细胞直接调控2型免疫效应的新范式，为靶向警报素通路治疗寄生虫病和过敏性疾病提供新视角。

　　

1 蠕虫模型

肠道蠕虫作为多细胞真核寄生虫，在免疫学研究中最常用的三种小鼠模型包括：钩虫Nippostrongylus brasiliensis（Nb）、圆虫Heligmosomoides polygyrus bakeri（Hp）和鞭虫Trichuris muris（Tm）。这些寄生虫通过截然不同的生命周期策略逃避免疫监视：Nb经历皮肤穿透-肺部迁移-肠道定植的多组织感染过程，通常在感染后4-7天被宿主清除；Hp幼虫钻入小肠黏膜下完成蜕皮后返回肠腔，能通过分泌IL-33抑制剂等免疫调节分子建立慢性感染；Tm的免疫应答具有剂量依赖性特征，低剂量（20个虫卵）诱导TH1反应导致慢性感染，高剂量（>100个虫卵）则引发TH2介导的 expulsion。

2 警报素范式转变

传统认为警报素（Alarmin）是上皮细胞在损伤或感染时快速分泌的免疫启动因子，但最新研究颠覆了这一认知：IL-33、IL-25和TSLP主要作用于淋巴样效应细胞（ILC2s和TH2细胞），而非抗原呈递细胞。Van Dycken等人研究表明，三重警报素受体敲除小鼠在Nb感染中仍能正常启动淋巴结T细胞应答，但肺部ILC2数量和TH2效应反应严重缺陷，证实警报素的核心功能是"许可"组织局部效应功能而非启动适应性免疫。

3 IL-25生物学特性

作为IL-17家族成员，IL-25主要由小肠簇细胞（tuft cell）组成性表达。其受体IL-17RB在肠道ILC2s上高特异性分布，形成"寄生虫检测-IL-25释放-ILC2激活-IL-13分泌"的正反馈环路。最新机制研究发现：IL-25通过IL-17Rβ在簇细胞内储存，受琥珀酸刺激后释放而非转录上调；簇细胞还能双向分泌乙酰胆碱，分别调控肠上皮氯离子分泌和直接抑制寄生虫活动。

4-6 蠕虫特异性IL-25应答

在Nb感染中，IL-25-ILC2轴是 expulsion 的核心机制，TH2细胞反而贡献有限。Hp因皮下寄生策略规避簇细胞检测，且分泌多种免疫抑制因子，但二次感染时IL-25仍能通过未知细胞类型增强免疫记忆。Tm感染中，尽管盲肠簇细胞匮乏且无显著扩增，外源IL-25仍可通过动员祖免疫细胞增强抵抗力，提示存在ILC2-TH2细胞交叉对话的替代途径。

7 IL-33生物学特性

IL-33具有独特的核锚定结构：N端染色质结合域、中部激活切割域和C端细胞因子域。其释放机制复杂，包括细胞死亡时被动释放、Gasdermin孔介导的活细胞分泌，以及Caspase 3/7的炎症抑制性切割。蛋白酶切割可显著增强其与ST2受体的结合亲和力。

8-11 IL-33的多源性与功能争议

IL-33的表达分布广泛，涵盖上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和网状细胞。值得关注的是，不同细胞来源的IL-33可能发挥相反功能：上皮源性IL-33促进免疫抑制，而髓系源性IL-33增强2型免疫。在Nb感染中，上皮特异性IL-33敲除削弱寄生虫清除，但树突细胞特异性敲除反而增强免疫力。Hp通过分泌HpARI蛋白重锚定IL-33到DNA，有效抑制ILC2应答，但用特异性抗体中和HpARI后可恢复TH2反应。Tm模型中，IL-33非 expulsion 所必需，但高脂饮食可通过增强IL-33信号促进寄生虫清除。

12 TSLP生物学特性

TSLP受体由特异性CRLF2链和共享IL-7Rα链组成，与IL-7存在进化同源性。早期研究强调其对人髓系细胞的调节作用，但小鼠模型中TSLP主要作用于淋巴样细胞：在肺间质基质细胞、肠道端细胞（telocyte）和皮肤巨噬细胞中表达，直接调控ILC2扩增和TH2功能。

13-14 TSLP的来源与机制突破

最新报道小鼠表明：TSLP在胸腺上皮细胞和角质形成细胞中高表达，而肠道主要由基质端细胞产生，上皮细胞贡献甚微。在Leishmania原虫感染中，巨噬细胞是TSLP的唯一来源，且与IL-25/IL-33无冗余功能。Tm高剂量感染高度依赖TSLP信号，其机制可能涉及：①诱导特殊亚群嗜碱性粒细胞（与IL-3诱导表型不同）提供IL-4信号；②通过调控滤泡辅助T细胞-B细胞互作增强TH2应答；③直接许可淋巴样效应细胞功能。值得注意的是，TSLP对Nb和Hp感染影响微弱，说明警报素功能具有病原特异性。

15 结论与展望

三类经典警报素展现出截然不同的作用模式：IL-25作为肠道特化警报素，通过簇细胞-ILC2轴核心调控Nb清除；IL-33多细胞来源特性使其功能复杂化，上游细胞来源决定其对免疫应答的促进或抑制方向；TSLP则突破上皮源性认知框架，表现为基质/髓系源性淋巴样细胞调节因子。未来研究需借助空间转录组学等新技术，在组织微环境中精确解析警报素的细胞来源与作用靶点，为免疫疾病治疗提供新靶点。

	IL-25	IL-33	TSLP
N. brasiliensis	关键：簇细胞产生，作用于肠道ILC2s	贡献二次免疫；不同细胞来源功能冲突	影响微弱
H. polygyrus bakeri	通过未知细胞增强一/二次免疫	关键：上皮/基质/髓系产生，被寄生虫抑制	影响微弱
T. muris	对原发免疫影响小	非必需，但外源给予可增强	关键：基质/髓系产生，作用于BMDSC/ILC2/TH2