胶质瘤与胶质神经元肿瘤中胚系致病突变的高频发现及其双等位基因失活机制与临床意义研究

本研究针对胶质瘤和胶质神经元肿瘤（glioma/GNT）患者胚系致病突变流行率及临床意义不明确的问题，通过前瞻性队列的肿瘤-正常配对测序，发现11%患者携带致病/可能致病（P/LP）胚系突变，并系统验证了NF1、TP53及错配修复（MMR）基因双等位失活与肿瘤发生、超突变表型及年轻发病的显著关联，为遗传筛查和靶向治疗提供了重要依据。

　　

在神经肿瘤学领域，胶质瘤和胶质神经元肿瘤（glioma/GNT）的发生与遗传易感因素密切相关。尽管林奇综合征（Lynch syndrome）、Li-Fraumeni综合征和1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）等已知遗传综合征已被证实与这类肿瘤相关，但大多数胚系致病变异在人群中的流行率、临床意义以及它们如何驱动肿瘤发生仍不明确。尤其值得注意的是，过去的研究多局限于单一基因或缺乏肿瘤-正常配对测序数据，导致无法准确判断胚系变异是否真正参与肿瘤发生。此外，一些具有治疗潜力的通路——如DNA双链断裂修复（如BRCA1/2）、错配修复（MMR）和RAS通路——在胶质瘤中的作用尚未系统评估。

为解决上述问题，由Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Subhiksha Nandakumar、Miika Mehine、Andrew L. Lin等学者领衔的研究团队，开展了一项大规模前瞻性研究，对2187例glioma/GNT患者进行了肿瘤和匹配正常样本的测序分析。该研究近日发表在《Acta Neuropathologica》，系统阐述了胚系突变在胶质瘤中的流行特征、双等位失活模式及其临床关联。

本研究采用MSK-IMPACT这一经过临床验证的下一代测序（NGS）平台，对76–90个明确与癌症 predisposition 相关的基因进行胚系变异和拷贝数变异（CNV）分析。患者队列包括1394例匿名化样本和793例非匿名化临床样本，涵盖从儿童到成年人的全年龄段群体。变异分类遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，仅报告致病或可能致病（P/LP）变异。在体细胞层面，研究通过等位基因特异性拷贝数分析和纯度校正，判断每个胚系变异是否发生双等位基因失活（biallelic inactivation）。此外，针对MMR缺陷肿瘤，还使用了MiMSI工具评估微卫星不稳定性（MSI），并利用突变特征分析工具识别超突变表型。对于同源重组缺陷（HRD）表型，则通过FACETS算法计算基因组瘢痕评分（HRD score）。

胚系突变流行率与典型遗传综合征关联

在2187例患者中，11%携带P/LP胚系突变，其中1.8%为已知的胶质瘤易感综合征，包括林奇综合征（1%）、Li-Fraumeni综合征（0.4%）、NF1（0.4%）和PTEN错构瘤综合征（0.05%）。TP53与MMR基因突变多见于胶质母细胞瘤（IDH野生型）和IDH突变型星形细胞瘤，而NF1突变则与IDH野生型高级别胶质瘤和毛细胞星形细胞瘤相关。

双等位失活模式因基因而异

在NF1和TP53相关肿瘤中，双等位失活发生率极高（100%和88%），表明这些变异明确驱动肿瘤发生。然而在林奇综合征中，仅53%（10/19）的肿瘤发生MMR基因双等位失活，其余患者肿瘤表现为MMR完整。所有发生双等位失活的MMR缺陷肿瘤均呈现超突变（TMB > 20 mut/Mb）、MSI-High及独特分子特征（如缺乏EGFR扩增、TERT启动子突变等）。这些患者诊断年龄更轻（中位32.4岁 vs 54.0岁），部分患者生存期显著延长。

非典型基因的双等位失活与功能影响

在BRCA2胚系突变携带者中，仅21.4%的肿瘤发生双等位失活，但这些肿瘤均显示高HRD评分（31和49），提示同源重组缺陷。相反，在常见的低外显率变异（如APC I1307K和MUTYH）中，双等位失活多由染色体1p缺失导致，并未显著促进肿瘤发生。

年龄与双等位失活密切相关

携带双等位失活的患者诊断年龄显著更低（中位31.2岁），较仅单等位变异者（50岁，p=0.00014）和无胚系变异者（51.4岁，p=3.5×10^?6）更年轻。在儿童群体中，45%的胚系变异携带者发生双等位失活，显著高于成人组（16%）。

临床识别与治疗意义

多数NF1和部分林奇综合征患者此前已获临床诊断，但MMR蛋白免疫组化或NGS检测对于确认双等位失活和超突变表型至关重要。超突变肿瘤中，伴POLE突变者可能具有更优预后，但也可发生软脑膜转移。MUTYH和APC I1307K的双等位失活多为偶然事件，不支持其作为胶质瘤驱动因素。

本研究通过系统分析大规模前瞻性队列，揭示胚系突变在glioma/GNT中的高频发生率（11%），并强调双等位失活鉴定对确认遗传易感性的关键价值。研究发现，双等位失活常见于年轻患者和典型综合征（如NF1、Li-Fraumeni），但在林奇综合征中仅占半数，且与超突变、MSI-H及独特临床表型相关。此外，DNA双链断裂修复基因（如BRCA2）的双等位失活虽罕见，但可能介导功能性HRD，为PARP抑制剂治疗提供理论基础。研究还否定了APC I1307K和MUTYH等低外显率变异的驱动作用。

这些结果凸显了胚系检测在神经肿瘤临床实践中的必要性——不仅可识别遗传综合征、指导家系筛查，还能通过双等位失活分析确认靶向治疗适用人群（如免疫检查点抑制剂用于MMR缺陷肿瘤）。未来需扩大样本量并整合多组学数据，进一步探索这些变异对治疗反应和预后的影响。