综述：MASCC/ISOO临床实践声明：免疫治疗口腔并发症的管理

本综述由MASCC/ISOO口腔护理研究组的多国专家团队撰写，系统总结了免疫检查点抑制剂等免疫疗法所致口腔并发症（如口腔苔藓样病变、黏膜炎、味觉障碍等）的管理策略，为临床医生提供了基于专家共识和现有证据的实用诊疗框架，强调多学科协作（MDT）在管理免疫相关不良事件（irAE）中的核心作用。

　　

在肿瘤治疗领域，免疫疗法代表了一次根本性的范式转变，它通过阻断诸如程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）轴、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）等共抑制性检查点，来解除对免疫系统的抑制，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。随着这些疗法适应症的不断扩大，其引发的免疫相关不良事件（irAE）也日益受到关注，其中口腔irAE涉及黏膜、牙龈、唾液腺和味蕾等多个组织。

口腔苔藓样病变/口腔苔藓样反应 (OLP/OLR)

口腔苔藓样病变或反应的管理可能颇具挑战性，尤其在存在溃疡和糜烂时。治疗的主要目标是减轻疾病活动的严重程度及其相关症状。一线治疗主要依赖局部皮质类固醇，如氯倍他索（0.05%）或地塞米松（0.01%-0.05%），可根据病变范围和严重程度选择溶液漱口或凝胶局部涂抹。若效果不佳，钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司（0.03-0.1%）或吡美莫司（1%）可作为二线选择，但需注意其黑框警告（尽管与口腔黏膜恶性肿瘤的关联证据较弱）。对于顽固性溃疡性病变，可考虑病灶内注射皮质类固醇或使用系统性皮质类固醇/免疫调节剂。疼痛管理可使用利多卡因等局部麻醉剂，严重疼痛可考虑吗啡溶液漱口。非药物性疼痛管理如光生物调节（PBM）也可能有益。患者教育、软食饮食和维护良好口腔卫生至关重要。尽管免疫治疗相关的OLP/OLR的长期恶变风险尚不明确，建议进行长期定期随访。值得注意的是，既往存在的口腔黏膜疾病可能因免疫治疗而加重。

口腔类天疱疮样疾病

当临床表现为口腔水疱大疱性疾病时，应进行标准诊断测试，包括活检（HE染色和直接免疫荧光）和血清学检查（间接免疫荧光和ELISA）。需进行系统回顾以排除多器官受累，并建议患者咨询相关专科医生。若病变仅限于口腔，局部皮质类固醇是主要治疗手段（同表2），无效时可加用非甾体类局部免疫调节剂。可使用口腔矫治器增强药物在牙龈和腭部的输送。疼痛管理同样重要。需关注患者的口腔摄入和水合状态，严重时可能需调整或停用免疫治疗。

多形红斑和史蒂文斯-约翰逊综合征 (EM/SJS)

免疫治疗中偶有EM和SJS的报道，因其严重性及多器官受累风险，诊断评估、治疗决策及免疫治疗的减量/暂停均需与肿瘤团队密切讨论，通常需要多学科团队（MDT） approach。主要治疗是系统性皮质类固醇或免疫调节剂，口腔局部可使用类固醇辅助治疗。支持性护理和预防继发感染是关键，需特别注意维持水电解质平衡。应检测疱疹病毒（HSV）和支原体感染，因其可能诱发此类反应。毒性表皮坏死松解症（TEN）是SJS的极端表现，需住院治疗。

口腔黏膜炎/口炎

免疫治疗相关的非特异性口腔糜烂和溃疡被归类为一个独特的口腔irAE实体。其治疗核心是局部皮质类固醇（如表2所列），根据病变分布选择剂型。症状严重影响口服摄入时，可能需要系统性皮质类固醇。疼痛控制首选非阿片类局部药物，二线可选择吗啡漱口液。系统性镇痛药可按WHO镇痛阶梯使用。非药物性疼痛管理策略也可考虑。患者教育至关重要，应让其理解口腔irAE可能在免疫治疗期间或之后持续存在。保持良好的口腔卫生以减少微生物负荷和炎症非常重要。

口干症/唾液分泌过少

口干的主观感觉称为口干症（Xerostomia），而客观的唾液分泌低下状态称为唾液分泌过少（Hyposalivation）。其管理原则与其他原因所致口干症相同。有微弱证据表明停用免疫治疗药物或启动 steroid 治疗可能缓解症状。口干症患者需警惕口腔念珠菌病的发生。唾液促分泌剂如毛果芸香碱或西维美林可用于缓解症状。

味觉障碍 (Dysgeusia)

味觉障碍的发生率有较好记录，但其持续时间和恢复时间尚不明确。需排除其他药物或口腔卫生用品、口腔感染（真菌、细菌）以及营养缺乏（铁、锌、叶酸、维生素B₁₂）或甲状腺功能异常的可能。即使锌水平正常，补充锌剂也可能是一个治疗选择。用于慢性神经性疼痛的药物可能对部分患者有效，但反应缓慢且效果难以预测。光生物调节（PBM）是治疗新冠后味觉障碍的一种新兴方法，但在癌症患者中的数据有限。

吞咽困难 (Dysphagia)

吞咽困难可能由吞咽过程相关结构的损伤或其他口腔irAE（如OLP、口炎、口干症）加剧所致。治疗旨在管理疼痛、维持舒适的口服摄入并预防窒息或吸入性肺炎。可能需要系统性镇痛。营养师可指导食物性状调整，言语治疗可改善吞咽效果。严重病例可能需置入饲管。若因唾液缺乏导致，需按上述方法管理口干症。

其他口腔毒性

罕见的零星报道包括涎腺炎、药物相关性颌骨坏死（MRONJ）、口腔灼口综合征、口腔疼痛和面瘫。随着更多文献的积累，可能会增加具体建议。免疫治疗也有引发硬皮病的报道，虽然早期报告未详述口腔表现，但 clinicians 应意识到其可能的口腔 signs（如唇舌弹性受限、张口受限、牙龈退缩加重等），并采取措施预防口腔纤维化的后遗症。

牙科护理和基本口腔护理

基本口腔护理（BOC）是癌症治疗期间及之后维持口腔健康、预防感染和控制疼痛的关键。包括每日机械清洁（刷牙和使用牙线）以及使用含氟牙膏。建议使用非薄荷味且不含月桂基硫酸钠（SLS）的牙膏以提高耐受性。唾液分泌过少者 caries 风险增加，可考虑使用高浓度含氟牙膏。免疫治疗常与化疗或放疗联用，需遵循相同的支持性口腔护理标准。在开始免疫治疗前进行牙科评估非常有益，可避免治疗期间发生牙科急症，并避免未处理的尖锐/折断牙齿或义齿创伤性溃疡加重口腔irAE。免疫治疗期间的牙科治疗需根据患者 medical 状况和口腔irAE的严重程度进行调整。免疫检查点抑制剂（ICI）虽中性粒细胞减少和血小板减少的发生率相对较低（约0.1-4.9%），但建议在牙科治疗前评估血细胞计数，以评估感染或出血风险。中性粒细胞减少患者应推迟择期治疗，急症治疗需遵循预防菌血症的协议（如AHA预防感染性心内膜炎协议）。血小板减少患者可能需要局部止血剂和/或输血。ICI治疗可能引发肾上腺功能不全，牙科团队需与医疗团队沟通，为可能发生的肾上腺危象做好准备。这些注意事项在免疫治疗结束后因迟发性或持续性irAE可能仍然需要。接受免疫治疗的患者新发牙周炎更为常见，因此治疗后应鼓励患者采取措施预防牙周病，包括 meticulous 口腔卫生和定期牙科检查。脱屑性牙龈炎会严重妨碍刷牙，需调整口腔卫生工具（如更软的牙刷、低研磨性牙膏）并鼓励患者保持良好的口腔卫生。硬皮病患者有张口受限的风险，需进行软组织及咀嚼肌的理疗，使用小尺寸卫生工具，并定期进行牙科检查以预防牙科问题。

总之，免疫治疗所致口腔毒性的管理旨在减轻患者不适、促进愈合并恢复口腔功能。最佳管理实践需要医疗专业人士和口腔健康专家之间的协作 approach。