综述：立体选择性碳水化合物合成的催化策略：获取挑战性糖苷的新兴概念

本综述系统总结了近年来立体选择性碳水化合物合成催化策略的前沿进展，重点探讨了非共价催化（如氢键和σ-孔作用）、自由基催化、不对称催化等新兴模式在解决糖化学中区域选择性和立体选择性挑战中的突破性应用，为糖科学（Glycoscience）和合成化学的交叉融合提供了重要视角。

　　

引言

现代碳水化合物合成科学是一个多学科交叉的前沿领域。尽管经典糖化学在过去一个世纪取得了巨大进展，特别是在糖基供体反应性理解和保护基策略方面，但催化策略在糖化学中的应用直到最近五年才迎来复兴。这一新兴领域融合了催化化学与糖化学的交叉知识，为解决糖基化反应中的区域选择性和立体选择性难题提供了新范式。

非共价催化糖基化/碳水化合物功能化

利用弱非共价相互作用（NCIs）控制糖基化反应立体选择性的策略是近年来革命性的概念突破。该领域主要涵盖三个方向：

氢键催化在糖基化中的应用

Jacobsen课题组开创性地使用手性双硫脲氢键给体（HBD）催化剂，实现了糖基磷酸酯供体的β-1,2-顺式呋喃糖基化和β-1,2-顺式甘露糖基化。2022年，该团队通过精心设计的双硫脲催化剂⁵或⁶，同时解决了多醇亲核试剂的区域选择性和立体选择性挑战，其中萘基和丙氨酸残基的引入通过CH-π相互作用提升了2-OH位点选择性。

Nguyen课题组开发了菲啰啉催化体系，利用单质子化的菲啰啉鎓²⁰催化三氯乙酰亚胺酯供体的O,N-糖基化反应。该机制涉及四个协同氢键网络，通过"协同相互作用"实现β-选择性控制。

Tiefenbacher团队报道了超分子胶囊催化策略，利用间苯二酚[4]芳烃衍生的六聚体胶囊²⁵，基于"质子线"机制实现了糖基氟供体的O-糖基化反应。该团队最近还实现了糖醛的直接β-2-脱氧糖基化，提出了质子线机制主导的β-选择性形成途径。

σ-孔基催化策略

基于σ-孔的非经典相互作用（如卤键（XB）和硫属键（ChB））在糖基化中的应用近年来受到广泛关注。Loh课题组开创性地使用磷硫属化物（PCH）催化剂，通过双齿ChB和HB网络实现了七元环糖的应变释放七糖苷合成，该反应通过罕见的S_Ni机制进行。

该团队还开发了糖醛构象扭曲策略，通过ChB和π相互作用协同作用，将⁴H₅构象转变为B_3,0构象，实现了β-吲哚糖苷的选择性合成。在亚氨基糖醛的O/S-亚氨基糖基化研究中，发现了首个多元素步骤的ChB活化流形，展示了可逆的σ-孔结合/解离途径。

Wang课题组报道了碲（VI）基ChB催化剂⁸¹在三氯乙酰亚胺酯（TCA）供体与二醇的2-OH位点选择性糖基化中的应用，还设计了新型大环ChB催化剂⁸⁷，实现了动态糖基化策略。

自由基催化糖基化

光氧化还原催化在碳水化合物合成中的应用近年来取得显著进展，为糖基化反应提供了新途径。

自由基催化与非共价策略的结合

Niu课题组在2024年报道了光氧化还原催化与氨基硼酸非共价催化的协同策略，实现了天然糖苷键的合成。该策略通过氨基硼酸催化剂⁹⁹与多醇受体的可逆络合，形成氢键网络同时控制区域选择性和立体选择性。

该团队还开发了XB介化的电子给体-受体（EDA）复合物策略，利用糖基烯丙基砜¹⁰⁸实现了1,2-顺式糖苷键的构建，其中α-1,2-顺式立体控制归因于氢键辅助的糖苷配基传递（HAD）过程。Ragains课题组则利用ChB介导的EDA复合物实现了O-糖基化反应。

Koh和Davis提出了"帽化与糖基化"策略，通过2,3,5,6-四氟吡啶-4-硫糖苷¹²⁰的原位生成，利用Hantzsch酯（HE）形成的EDA复合物¹²¹稳定化π相互作用，最终生成糖基自由基¹²³，与多种偶联伙伴反应获得α-C,Se,S-糖苷。

位点选择性和位点/反应性发散策略

Qi和Kong开发了金属光氧化还原策略，通过三吡啶基^L132或二吡啶基^L133配体的巧妙切换，实现了1-脱氧糖苷C1或C2位点的可切换选择性功能化。

Zhu课题组利用CO₂自由基阴离子作为强还原剂，通过质子化/碎裂过程实现了糖基苯甲酸酯¹⁴¹的脱氧发散合成，获得了烷基或烯基C-糖苷。

Chi团队开发了"标记-编辑"策略，通过N-杂环卡宾（NHC）催化选择性安装二氢吡啶基（DHP）酯标签，随后利用光氧化还原催化通过脱羧β-裂解生成C-中心自由基，最终实现脱氧/烷基化糖苷的合成。

不对称催化糖基化和糖功能化

不对称催化在碳水化合物合成中的应用正经历定义拓展，从传统的手性创造扩展到区域选择性功能化和立体选择性控制。

手性配体用于位点和异头选择性控制

Loh课题组报道了铜自由基催化的对映收敛位点选择性醚化反应，该策略利用新兴的手性铜自由基C-O键形成催化，通过可逆的基元步骤实现精确的立体控制。

Lu、Fu和Liu开发了手性钴自由基催化策略，利用双噁唑啉配体^L217实现了糖醛与烷基卤化物的β-C-2-脱氧糖基化反应。该机制涉及Co^II氢化物的氢金属化，随后与烷基自由基重组形成β-C-Co^III键，最终通过还原消除生成β-C-2-脱氧糖苷。

Hong和Ye报道了锆氮丙啶介导的不对称镍催化，通过手性双噁唑啉（biOx）配体^L234-L235的对映体变体巧妙使用，实现了芳基-C-糖苷的α-和β-选择性可调合成。

Tang课题组开发了Rh(II)/手性磷酸（CPA）催化平台，结合CPA²³⁸实现了功能化糖上的手性中心生成。研究发现单醇底物²³⁶生成S-构型立体中心，而二醇²⁴⁰则给出R-构型立体中心，展示了催化剂控制的质子传递过程。

新催化模式

动态动力学解析策略

动态动力学解析（DKR）型糖基化策略代表了糖基化反应的"极性反转"，其中糖基供体反转极性作为亲核试剂。Tang课题组报道了Rh(II)/CPA催化的动态动力学立体选择性糖基化，利用碳正离子插入平台，通过非共价π-π相互作用强化异头选择性，获得了高需求的α-1,2-顺式糖苷。

交叉偶联型反应

Niu课题组开发了C_sp3-O交叉偶联型糖基化策略，利用含有芳基-碘-硫醚离去基团的供体²⁶⁴，通过外层亲核攻击构建倒置的O-糖苷键。该策略还可与Suzuki-Miyaura偶联结合，用于生物活性衍生物的多步合成。

Ackermann团队报道了钯催化的C_sp3-H活化策略，通过喹啉基/吡啶基锚定的糖苷^272-273与碘代糖醛²⁷⁶的反应，合成了非天然C-二糖。该机制涉及杂环导向的钯环形成，最终通过还原消除实现C-C键形成。

协同原子转移催化

Xu团队开发了"协同原子转移催化"策略，通过酰氧基氨基甲酸酯²⁸⁰的氧化过程生成铁-糖-氨基自由基物种²⁸⁷，随后经历自由基加成形成2-酰胺糖基自由基²⁸⁸，最终通过铁配位的糖苷配基传递过程建立α-糖苷键。

展望

催化碳水化合物合成领域正在经历革命性发展，各种催化模式的交叉融合为解决糖化学中的选择性挑战提供了新思路。尽管取得了显著进展，该领域仍面临催化剂与底物控制的难题，以及实现真正底物无关的通用催化策略的挑战。未来研究需要致力于开发能够精确功能化所有可能羟基和C-H位点的催化剂控制系统，推动这些新策略在寡糖、天然产物和糖缀合物全合成中的应用。随着催化工具箱的不断扩展，这一交叉领域将继续为化学科学带来新的发现和解决方案。