利用全功能化天然产物探针拓展人类蛋白质组的化学可及性

本研究针对光亲和化学蛋白质组学筛选中小分子库合成负担高、探效低的问题，由研究人员通过半合成策略构建了结构独特的天然产物（NP）衍生物光亲和（PA）探针库（FFNPs），结合质谱（MS）技术在全细胞水平发现数百个拓扑/区域/立体选择性蛋白相互作用，为缺乏探针的功能性蛋白提供了新型配体发现平台，显著拓展了可靶向蛋白质组的边界。

　　

研究人员通过开发全功能化天然产物（Fully-Functionalized Natural Products, FFNPs）光亲和（Photoaffinity, PA）探针库，巧妙利用天然产物（NPs）固有的结构复杂性，构建了一系列结构独特的非对映/区域异构体探针。借助半合成策略，团队在富含sp³碳的天然产物骨架上引入光交联基团，并运用基于质谱（Mass Spectrometry, MS）的化学蛋白质组学技术，在活细胞中系统鉴定并定量分析了这些探针与人类蛋白质组的相互作用。研究发现，FFNPs能够以拓扑、区域和立体选择性的方式，与多种功能各异的蛋白质结合，其中许多蛋白目前尚未有已知的化学探针报道。这一工作凸显了天然产物启发的化学蛋白质组学策略在拓展可靶向蛋白质组（ligandable proteome）边界方面的巨大潜力。