功能化双环[3.2.1]辛烷的合成：通往贝壳杉烷、木藜芦烷和赤霉素烷的共同亚基

这篇研究论文报道了双环[3.2.1]辛烷骨架的高效合成策略，该骨架是贝壳杉烷（kaurane）、木藜芦烷（grayanane）和赤霉素烷（gibberellane）三类重要二萜天然产物的共同核心结构。作者最初设计的1,4-硅杂-普林斯（1,4-sila-Prins）环化策略因几何约束失败，后成功开发了基于关环复分解反应（RCM）的替代路线，以8步从环己烯酮高效构建了目标分子。该中间体带有羧酸和腈基两个正交官能团，为后续多样化衍生化、实现多种具有抗菌、抗癌等活性的天然产物全合成奠定了坚实基础。

　　

引言

贝壳杉烷（Kauranes）、木藜芦烷（grayananes）和赤霉素烷（gibberellanes）是三个重要的二萜类天然产物家族，它们共享一个双环[3.2.1]辛烷骨架，并在特定位置具有氧化模式。这些天然产物来源于植物、细菌和真菌，展现出广泛的生物活性，包括抗菌、抗癌和抗真菌等，具有巨大的治疗潜力。它们的化学合成长期以来吸引着有机化学家的兴趣。尽管这三个家族的最终四环结构各不相同（贝壳杉烷为6/6/6/5元环，木藜芦烷为5/7/6/5元环，赤霉素烷则由不同的重排产生），但它们都源于一个共同的双环[3.2.1]辛烷前体，即C环和D环。因此，高效、模块化地合成这个关键骨架，并为其引入合适的官能团以便后续多样化衍生，是通往这些天然产物家族的一条极具吸引力的策略。

C─H活化策略的探索与放弃

研究最初的策略旨在利用手性源分子，即天然来源的烯烃底物。第一个方法是从二氢香芹酮（dihydrocarvone）出发，尝试利用Sanford开发的肟导向的C─H乙酰氧基化反应，在特定位置引入含氧官能团。尽管参考了Carreira在类似复杂环己酮衍生物上的成功先例，但将该反应应用于含有双键的二氢香芹酮衍生物时，遇到了巨大挑战。即使在使用Pd(dba)₂催化剂和最优条件下，目标乙酰氧基化产物的最高分离产率也仅为32%。这被归因于底物中烯烃和更具反应活性的烯丙位C─H键的存在，导致了副反应和分解，使得该路径无法满足合成需求，最终被放弃。

1,4-氢氰化策略的挑战

作为替代方案，研究探索了从另一个手性源分子柠檬烯（limonene）出发的路线。该策略的关键步骤是设想中的1,4-氢氰化反应，旨在将一个腈基引入到烯酮底物上，从而提供后续构建羧酸官能团的可能性。柠檬烯经由环氧化/消除序列转化为紫苏醇（perillyl alcohol），再经Swern氧化得到不稳定的烯酮中间体。然而，随后的1,4-氢氰化反应可逆且产率极低（最高18%），其主要竞争反应是底物发生了之前由Hayes报道过的杂-Diels-Alder二聚，形成了一个意想不到的二聚体副产物。由于无法有效克服这一副反应，这一基于手性池的策略也被证明不可行。

1,4-硅杂-普林斯环化策略的构建与意外

在放弃了从天然产物衍生化策略后，研究核心转向了通过关键的分子内环化反应直接构建双环[3.2.1]辛烷骨架。设计的核心反应用是1,4-硅杂-普林斯环化，该反应虽面临5-烯醇-内型-外向-三角（5-enolendo-exo-trig）环化模式带来的轨道排列不利的挑战，但文献中有在合适路易斯酸作用下成功的先例。

为了测试这一设想，研究团队以二氢香芹酮为起点，通过烯丙位氯化和钯催化硅基化引入了关键的烯丙基硅烷官能团。随后，为了构建环化所需的不饱和亲电体，尝试了多种烯酮合成方法，包括乙烯基格氏试剂加成后Babler-Dauben氧化重排、Nagata同系化反应等，但均因伴随严重的质子化脱硅副反应而收效甚微。最终，通过使用有机锂试剂加成并伴随酸性水解，成功以良好收率制备了模型环化底物。

然而，在探索该底物的环化条件时遇到了更大的挫折。大多数路易斯酸条件仅导致底物的质子化脱硅或分解。一个意外的突破是，在使用EtAlCl₂时，并未得到预期的1,4-环化产物，而是分离并鉴定出了一个双环[4.3.1]癸烷产物。该结果被合理地解释为痕量氧气将EtAlCl₂氧化为EtOAlCl₂，后者促进了氧鎓离子的形成，从而引发了一个更快的1,2-硅杂-普林斯环化反应。这一结果表明，在该骨架体系下，1,2-环化在几何上远比1,4-环化更有利。

为了规避1,2-环化路径，研究合成了多种其他类型的亲电体，包括通过Horner-Wadsworth-Emmons反应和Knoevenagel反应制备的α,β-不饱和酯和腈，以及通过Corey-Chaykovsky反应制备的环氧化物和通过TMS-乙炔加成制备的炔丙醇。遗憾的是，所有这些替代底物的环化尝试均未成功，均以分解或脱硅告终。这些失败从根本上揭示了最初设计的1,4-环化策略存在内在的、难以克服的几何和电子障碍，符合Baldwin环化规则对这类环化模式不利的预测。

基于关环复分解反应的成功合成

在认识到环化策略的根本性局限后，研究团队果断转向了一个全新的逆向合成分析，设计了一条基于关环复分解反应（Ring-Closing Metathesis, RCM）的策略。新策略的核心是利用RCM来构建双环[3.2.1]辛烷骨架中的七元桥环。目标分子被设计为带有一个羧酸和一个腈基，作为两个正交的化学手柄。关键中间体是一个在环己酮骨架上同时带有异丙烯基和乙烯基链的化合物，这两个烯烃的位点准备用于之后的RCM。

研究探索了构建此关键中间体的两种步骤顺序。第一种顺序是先进行铜催化的1,4-共轭加成引入异丙烯基，然后通过软烯醇化、烷基化引入乙酸酯侧链。此路径可行，并成功通过RCM构建了一个三环内酯模型化合物，证明了RCM步骤的可行性，但步骤较长。

一个更高效、可放大的路径是颠倒步骤顺序：首先对环己烯酮进行α-烷基化，引入乙酸酯侧链，然后再进行铜催化的1,4-共轭加成引入异丙烯基。初始得到的是非所需的顺式非对映异构体，但通过简单的DBU处理即可高效地差向异构化为所需的热力学更稳定的反式构型。这一序列可以轻松地进行克级规模制备。

随后，酮羰基通过Knoevenagel缩合转化为α,β-不饱和氰基酯，为引入第二个乙烯基创造了条件。该中间体随后经历铜催化的1,4-加成，使用乙烯基格氏试剂，以优异的非对映选择性引入了所需的乙烯基。为了简化非对映异构体混合物，甲基酯通过Krapcho条件脱羧，干净地得到了准备进行RCM的多取代环己烷衍生物。

最后，在Grubbs第二代催化剂作用下，关环复分解反应顺利进行，以良好的收率得到了期望的双环[3.2.1]辛烷骨架产物。该化合物上的酯基可以进一步水解而不影响腈基，从而成功获得了最终的目标构建模块。整个合成路线从商业可得的环己烯酮出发，共计8步，并且可以放大至700毫克，为后续研究提供了充足的物质基础。

结论

本研究成功报道了功能化双环[3.2.1]辛烷骨架的合成，该骨架是贝壳杉烷、木藜芦烷和赤霉素烷三类二萜天然产物家族的共同核心结构。最初基于手性池（二氢香芹酮、柠檬烯）的策略和设想的1,4-硅杂-普林斯环化策略均因底物特异性问题或不可克服的几何约束而失败。最终，通过一条创新的基于关环复分解反应（RCM）的策略，成功高效地构建了目标分子。该合成路线步骤简洁（8步）、可放大，所得中间体带有羧酸和腈基两个正交官能团，为后续针对这些具有重要生物活性的天然产物家族的全合成及构效关系研究奠定了坚实的基础。