基于支架跃迁与分子动力学模拟的新型小分子PD-L1抑制剂设计及其在癌症免疫治疗中的应用评估

本研究针对癌症免疫治疗中关键靶点PD-L1，通过ADMETopt工具进行支架跃迁筛选，基于药效团匹配性优选衍生物库，经分子对接与500 ns分子动力学模拟验证，发现Compound_17（结合能-109.29 ± 13.07 kcal/mol）与Compound_24具有优异结合稳定性与自由能谱特征，为PD-1/PD-L1通路抑制剂开发提供新候选化合物。

　　

通过整合计算生物学方法（包括支架跃迁、分子对接、分子动力学模拟及稳定性分析），本研究系统性探索了靶向程序性死亡配体1（PD-L1）的新型小分子抑制剂。研究人员采用ADMETopt网络工具完成 scaffold hopping（支架跃迁），识别出三种潜在母核结构，其中第二种支架因更优的ADMET属性与药效团匹配度被选用于衍生物设计。

基于该支架构建的100个衍生物库经虚拟筛选后，发现Compound_17、Compound_24与Compound_07表现出最强结合潜力，其分子对接打分分别为–11.8、–11.6与–11.5 kcal/mol。进一步通过500纳秒分子动力学（MD）模拟评估结合稳定性，结果显示Compound_17结构波动最小（RMSD约2.0 nm），结合自由能为–109.29 ± 13.07 kcal/mol；Compound_24亦表现稳定，RMSD维持在2.5 nm左右，结合能为–97.88 ± 12.60 kcal/mol。

自由能景观（FEL, Free Energy Landscape）分析表明，这两个化合物均具有明确能量极小值，证实其构象紧凑且结合模式稳定。相比之下，参比分子8HW结构松散且能量表现最弱。该研究凸显了Compound_17与Compound_24作为PD-L1抑制剂的开发潜力，为癌症免疫治疗的实验验证与药物优化提供了坚实理论基础。

（注：作者声明无利益冲突）